在體外診斷試劑（IVD）的注冊(cè)申請(qǐng)過(guò)程中，分析性能評(píng)估和穩(wěn)定性研究是兩項(xiàng)至關(guān)重要的非臨床研究?jī)?nèi)容。分析性能評(píng)估是考察試劑在實(shí)驗(yàn)室條件下檢測(cè)目標(biāo)分析物的能力，比如它的準(zhǔn)確性（測(cè)的值對(duì)不對(duì)）、精密度（重復(fù)測(cè)的結(jié)果穩(wěn)不穩(wěn)定）、能測(cè)到的最低濃度（靈敏度）等等。而穩(wěn)定性研究則是看試劑在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下，它的性能能保持多久，以及在運(yùn)輸過(guò)程中或者開(kāi)瓶后使用期間，性能會(huì)不會(huì)變差。這兩部分資料直接關(guān)系到產(chǎn)品的安全有效性，是藥監(jiān)部門(mén)審評(píng)時(shí)重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。那么，用于生成這些關(guān)鍵數(shù)據(jù)的試劑本身，應(yīng)該滿(mǎn)足什么條件呢？這就引出了我們的核心問(wèn)題：能不能用研發(fā)早期小試階段做出來(lái)的、沒(méi)有完整生產(chǎn)批記錄的試劑來(lái)做這些研究？很多剛接觸注冊(cè)的朋友可能會(huì)有這個(gè)疑問(wèn)，覺(jué)得小試樣品也是按配方配的，為什么不能用？網(wǎng)上也有些討論在探討這個(gè)操作的可行性。下面我們就結(jié)合法規(guī)要求，一步步來(lái)搞清楚。

法規(guī)要求：明確禁止使用小試無(wú)批記錄試劑

首先，答案是明確且一致的：不可以，應(yīng)使用在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品。這個(gè)要求不是憑空而來(lái)，而是有明確的法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則作為依據(jù)。

1.國(guó)家及地方藥監(jiān)部門(mén)的明確答復(fù)

（1）《北京市醫(yī)療器械審評(píng)檢查新300問(wèn)》(中冊(cè)) 第三篇 臨床檢驗(yàn)產(chǎn)品中第169問(wèn)明確指出：“體外診斷試劑注冊(cè)申請(qǐng)中分析性能評(píng)估及穩(wěn)定性研究資料是否可以使用設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)小試階段的沒(méi)有批記錄的試劑？答：不可以，應(yīng)使用在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品。”這代表了官方審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)此問(wèn)題的直接態(tài)度。

（2）四川省食品藥品審查評(píng)價(jià)及安全監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《第二類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)常見(jiàn)問(wèn)題答疑(體系核查&體外診斷試劑)》中也明確：“為縮短研發(fā)周期，分析性能評(píng)估和穩(wěn)定性研究用試劑能否采用研發(fā)實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的小試樣品？答：不能。分析性能評(píng)估和穩(wěn)定性研究用試劑應(yīng)為原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò)選擇和確定后，在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品。” 同時(shí)，該答疑還解釋了原因：“申請(qǐng)人研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的生產(chǎn)條件（工藝、環(huán)境、設(shè)備、人員等）與生產(chǎn)車(chē)間不一致，因此申請(qǐng)人研發(fā)實(shí)驗(yàn)室配制試劑的分析性能評(píng)估資料和穩(wěn)定性研究資料不作為注冊(cè)資料提交。”

2.國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布的指導(dǎo)原則

（1）《定性檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》在“試劑要求”部分明確規(guī)定：“分析性能評(píng)估用試劑應(yīng)為原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò)選擇和確定后，在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品。申請(qǐng)人研發(fā)實(shí)驗(yàn)室配制試劑的分析性能評(píng)估資料不作為注冊(cè)資料提交。”

（2）《定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》同樣有完全一致的要求：“申請(qǐng)人研發(fā)實(shí)驗(yàn)室配制試劑的分析性能評(píng)估資料不作為注冊(cè)資料提交。”

（3）《體外診斷試劑穩(wěn)定性研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》在“待評(píng)價(jià)試劑要求”部分強(qiáng)調(diào)：“在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，應(yīng)采用符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的體外診斷試劑進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人研發(fā)實(shí)驗(yàn)室配制試劑的穩(wěn)定性研究資料不作為注冊(cè)資料提交。”

3.其他相關(guān)指導(dǎo)原則

《定性檢測(cè)試劑性能評(píng)估注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》在“總體要求”部分也明確指出：“主要原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò)選擇和確認(rèn)后，在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的質(zhì)量穩(wěn)定的體外診斷試劑產(chǎn)品，方可進(jìn)行性能評(píng)估，用于注冊(cè)申報(bào)。在注冊(cè)申報(bào)資料中，不得采用原材料研究階段和實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段生產(chǎn)的批次試劑進(jìn)行分析性能評(píng)估。”

為什么不能用？核心原因剖析

為什么法規(guī)如此嚴(yán)格地禁止使用小試階段無(wú)批記錄的試劑呢？這背后有深刻的科學(xué)和質(zhì)量管理邏輯：

1.缺乏代表性和一致性：小試階段的試劑，其生產(chǎn)環(huán)境（如潔凈度、溫濕度控制）、設(shè)備、操作人員技能、原材料來(lái)源及批次管理、生產(chǎn)工藝參數(shù)控制等，通常與最終商業(yè)化生產(chǎn)的條件（在符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄《體外診斷試劑》要求的車(chē)間進(jìn)行）存在顯著差異 。小試樣品可能只代表特定實(shí)驗(yàn)室條件下的“一次性”成功，無(wú)法反映在穩(wěn)定受控的質(zhì)量管理體系下大規(guī)模、持續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品真實(shí)狀態(tài)。用它來(lái)做評(píng)估，得到的數(shù)據(jù)無(wú)法可靠預(yù)測(cè)未來(lái)上市產(chǎn)品的性能。

2.缺少可追溯的批記錄：批記錄是生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量控制活動(dòng)的完整、可追溯的證明文件 。小試階段往往缺乏規(guī)范的、完整的批生產(chǎn)記錄（記錄原材料批號(hào)、稱(chēng)量、配制、分裝、環(huán)境監(jiān)測(cè)、人員操作、中間控制等關(guān)鍵信息）。沒(méi)有批記錄，意味著無(wú)法追溯該批次試劑的“身世”，無(wú)法確認(rèn)其生產(chǎn)是否符合既定規(guī)程，也無(wú)法在出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)查找原因。審評(píng)人員無(wú)法信任基于這種不可追溯樣品生成的數(shù)據(jù)。

3.不符合質(zhì)量管理體系要求：注冊(cè)要求提交的分析性能和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，必須來(lái)源于在有效運(yùn)行的醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系（QMS）下生產(chǎn)的產(chǎn)品。這個(gè)體系涵蓋了從設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)轉(zhuǎn)移、物料采購(gòu)與檢驗(yàn)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制到產(chǎn)品放行的全過(guò)程 。小試樣品通常是在研發(fā)體系下生產(chǎn)的，尚未納入生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的管控范圍，因此不符合法規(guī)對(duì)評(píng)估用樣品來(lái)源的要求。

4.與產(chǎn)品“定型”要求相悖：進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)的分析性能和穩(wěn)定性研究，其前提是產(chǎn)品（包括主要原材料、配方、生產(chǎn)工藝等核心要素）已經(jīng)基本確定（即“定型”）。研究的目的就是確認(rèn)這個(gè)“定型”產(chǎn)品在指定條件下的表現(xiàn)。小試階段通常還處于工藝摸索和優(yōu)化期，產(chǎn)品并未真正定型，此時(shí)的數(shù)據(jù)不能代表最終產(chǎn)品的性能。

應(yīng)該用什么？合格評(píng)估樣品的要求

明確了不能用什么，那么用于分析性能評(píng)估和穩(wěn)定性研究的試劑必須滿(mǎn)足哪些條件呢？核心要求就是：在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的、有完整批記錄的、代表商業(yè)化生產(chǎn)條件和工藝的批次產(chǎn)品。

1.生產(chǎn)環(huán)境：必須在符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 附錄 體外診斷試劑》要求的、受控的環(huán)境下生產(chǎn)，例如潔凈車(chē)間或滿(mǎn)足特定清潔條件的環(huán)境 。

2.質(zhì)量管理體系：生產(chǎn)過(guò)程必須嚴(yán)格遵守企業(yè)建立的、有效的醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系文件（程序、規(guī)程、記錄等），確保整個(gè)生產(chǎn)活動(dòng)受控、可追溯 。

3.原材料：應(yīng)使用經(jīng)過(guò)選擇和確認(rèn)、來(lái)源清晰、質(zhì)量符合要求的原材料，并做好進(jìn)貨檢驗(yàn)、標(biāo)識(shí)和可追溯管理 。

4.生產(chǎn)工藝：應(yīng)使用經(jīng)過(guò)確認(rèn)（或驗(yàn)證）的、確定的商業(yè)化生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn) 。

5.批記錄：必須生成詳細(xì)、完整、可追溯的批生產(chǎn)記錄，記錄所有關(guān)鍵步驟、參數(shù)、操作人員、使用的設(shè)備和物料批號(hào)等信息 。該批記錄是證明該批次產(chǎn)品生產(chǎn)合規(guī)性的核心證據(jù)。

6.批次代表性：通常要求使用多批（如連續(xù)三批）產(chǎn)品進(jìn)行研究，以證明工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品性能的一致性 。

總結(jié)：關(guān)鍵在于代表性與可追溯性

回到最初的問(wèn)題：體外診斷試劑注冊(cè)申請(qǐng)中分析性能評(píng)估及穩(wěn)定性研究資料是否可以使用設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)小試階段的沒(méi)有批記錄的試劑？答案是非常明確的：不可以，應(yīng)使用在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品。其根本原因在于小試無(wú)批記錄試劑無(wú)法代表最終商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的真實(shí)、穩(wěn)定狀態(tài)，且缺乏生產(chǎn)過(guò)程的可追溯性，無(wú)法滿(mǎn)足法規(guī)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料科學(xué)性、真實(shí)性和可靠性的嚴(yán)格要求。用于關(guān)鍵評(píng)估的試劑必須是按照確定工藝、在受控的GMP環(huán)境下生產(chǎn)、有完整批記錄證明的批次產(chǎn)品。這樣做出的數(shù)據(jù)和結(jié)論，才能真實(shí)反映擬上市產(chǎn)品的性能，為產(chǎn)品的安全有效提供有力的非臨床證據(jù)支持，從而順利通過(guò)注冊(cè)審評(píng)。