體外診斷試劑（IVD）的研發(fā)和上市，最終目標是為臨床提供可靠、準確的檢測結(jié)果，輔助醫(yī)生做出診斷和治療決策。在這個鏈條中，陽性判斷值（對于定性檢測，區(qū)分“陽性”和“陰性”的臨界值）和參考區(qū)間（對于定量檢測，健康人群結(jié)果分布的統(tǒng)計學(xué)范圍）扮演著至關(guān)重要的“標尺”角色。它們直接決定了檢測結(jié)果的解讀是否正確，進而影響到臨床決策。因此，這兩個值的科學(xué)性和可靠性是產(chǎn)品有效性的基石。那么，一個關(guān)鍵問題來了：在IVD產(chǎn)品的臨床試驗階段，如果發(fā)現(xiàn)預(yù)設(shè)的陽性判斷值或參考區(qū)間似乎不太合理，還能進行調(diào)整嗎？這涉及到臨床試驗數(shù)據(jù)的有效性和監(jiān)管要求的嚴肅性，需要我們仔細探討。

陽性判斷值/參考區(qū)間應(yīng)在臨床試驗前建立并驗證

在正式啟動臨床試驗之前，研發(fā)階段的核心任務(wù)之一就是科學(xué)地建立并充分驗證產(chǎn)品的陽性判斷值或參考區(qū)間。這個過程不是隨意的，而是需要遵循嚴謹?shù)姆椒▽W(xué)：

1.依據(jù)目標人群和預(yù)期用途：建立這些值，必須緊密圍繞產(chǎn)品的預(yù)期用途和目標人群。例如，一個用于腫瘤輔助診斷的定量標志物檢測，其參考區(qū)間的建立樣本應(yīng)主要來自健康人群，并可能考慮年齡、性別等分層因素。一個定性傳染病檢測試劑的陽性判斷值，則需要包含足夠數(shù)量的陽性樣本（特別是弱陽性樣本）和陰性樣本，通過受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析等方法，找到靈敏度和特異性的最佳平衡點。

2.使用代表性樣本：樣本的選擇至關(guān)重要。應(yīng)盡可能使用臨床真實樣本，其來源、類型（如血清、血漿、尿液、組織等）和背景信息（如年齡、性別、潛在干擾疾病狀態(tài)）需要能代表產(chǎn)品將來實際應(yīng)用的目標人群。對于有明確疾病指向的檢測，樣本還應(yīng)包含相關(guān)的臨床診斷信息。

3.遵循推薦研究方法：

（1）定性試劑：常用ROC曲線法確定陽性判斷值。需要納入具有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量的樣本（通常建議不少于100例），并注意納入弱陽性樣本進行驗證。灰區(qū)的設(shè)定及其處理方式也需要明確依據(jù)。

（2）定量試劑：通常采用參數(shù)法或非參數(shù)法（如使用至少120例健康受試者樣本）建立參考區(qū)間。樣本需基于嚴格的入選/排除標準，確保代表健康狀態(tài)。在特定條件下（如方法學(xué)一致、人群特征相同），可考慮轉(zhuǎn)移已驗證的同類產(chǎn)品參考區(qū)間，但需進行驗證（如至少20例樣本）。

4.使用合格批次產(chǎn)品：建立和驗證工作應(yīng)使用工藝已確認、性能穩(wěn)定的批次產(chǎn)品進行。這通常是質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的產(chǎn)品批次，以確保建立的值能代表未來規(guī)?；a(chǎn)產(chǎn)品的性能。是否可使用研發(fā)批次需咨詢技術(shù)審評機構(gòu)。

5.形成明確依據(jù)并寫入文件：建立和驗證的過程、方法、樣本信息、統(tǒng)計結(jié)果以及最終確定的數(shù)值，都需要形成詳細的、可追溯的研究報告。這些內(nèi)容最終會體現(xiàn)在產(chǎn)品的注冊申報資料和說明書中。

只有在完成上述嚴格的建立和驗證工作，并獲得充分支持數(shù)據(jù)后，產(chǎn)品才能進入臨床試驗階段。此時確定的陽性判斷值或參考區(qū)間，是后續(xù)臨床試驗中唯一用于判讀檢測結(jié)果的依據(jù)。

臨床試驗中應(yīng)嚴格執(zhí)行預(yù)設(shè)標準

一旦臨床試驗啟動，整個試驗方案（包括預(yù)設(shè)的陽性判斷值或參考區(qū)間）都需經(jīng)過倫理委員會批準。試驗過程中，所有操作和結(jié)果判讀都必須嚴格遵循預(yù)先設(shè)定的、已經(jīng)過驗證的標準。

1.結(jié)果判讀的基石：臨床試驗的核心目的是評價IVD產(chǎn)品在預(yù)設(shè)操作條件和結(jié)果判讀標準下的臨床性能（如靈敏度、特異性、符合率等）。這個評價是建立在固定標尺——即預(yù)設(shè)的陽性判斷值或參考區(qū)間——的基礎(chǔ)上的。如果在試驗過程中隨意改變這個“標尺”，那么對產(chǎn)品性能的評價就失去了穩(wěn)定的參照系，數(shù)據(jù)的可比性和可靠性會受到根本性破壞。

2.數(shù)據(jù)有效性的前提：監(jiān)管機構(gòu)審評臨床試驗數(shù)據(jù)，用以確認產(chǎn)品安全有效性的前提是，這些數(shù)據(jù)是在方案規(guī)定的、經(jīng)過驗證的條件和標準下產(chǎn)生的。中途調(diào)整關(guān)鍵判讀標準，會使得已收集的大部分數(shù)據(jù)無法用于有效評價產(chǎn)品的預(yù)期臨床性能。

因此，臨床試驗中應(yīng)依據(jù)已經(jīng)過充分驗證的陽性判斷值/參考區(qū)間進行檢測結(jié)果的判讀，這是保證試驗數(shù)據(jù)科學(xué)、有效、可用于注冊申報的鐵律。

發(fā)現(xiàn)預(yù)設(shè)值不合理？調(diào)整的代價與正確路徑

理想情況下，預(yù)設(shè)值是完美的。但現(xiàn)實是，臨床試驗覆蓋的樣本量和人群可能更廣，有時可能會發(fā)現(xiàn)預(yù)設(shè)的陽性判斷值或參考區(qū)間在實際應(yīng)用中存在偏差，似乎不太合理。這時該怎么辦？

首先需要明確：在臨床試驗進行過程中，不能為了“適應(yīng)”正在收集的數(shù)據(jù)而臨時調(diào)整陽性判斷值或參考區(qū)間，并用調(diào)整后的標準去重新判讀這些數(shù)據(jù)以得出“更好”的性能結(jié)論。這是絕對不允許的。

那么，正確的處理路徑是什么呢？

1.識別與分析：在試驗過程中或數(shù)據(jù)分析階段，如果研究者根據(jù)臨床參考標準（如金標準診斷）強烈認為預(yù)設(shè)的陽性判斷值或參考區(qū)間確實存在不合理之處（例如導(dǎo)致大量假陽性或假陰性），需要首先記錄和分析這些情況。

2.調(diào)整即中止（針對該次試驗）：如果分析結(jié)論認為必須進行調(diào)整，那么這次臨床試驗無法再用于確認該產(chǎn)品的臨床性能。因為調(diào)整后的判讀標準已經(jīng)與試驗方案和初始驗證的基礎(chǔ)不同。

3.數(shù)據(jù)的再利用：雖然之前基于預(yù)設(shè)值收集的臨床試驗數(shù)據(jù)不能用來確認產(chǎn)品的臨床性能（因為它們是在錯誤或次優(yōu)的“標尺”下獲得的），但這些數(shù)據(jù)（特別是樣本信息和對應(yīng)的臨床參考結(jié)果）可以作為支持陽性判斷值/參考區(qū)間研究的數(shù)據(jù)。它們有助于分析原設(shè)定值的問題，并為新值的設(shè)定提供參考。

4.唯一的解決方案：重新試驗：最關(guān)鍵的一步是，在調(diào)整了陽性判斷值或參考區(qū)間之后，必須重新設(shè)計試驗方案，并重新入組新的臨床病例，在新的預(yù)設(shè)值下開展一次全新的、完整的臨床試驗。這個過程包括：

（1）基于發(fā)現(xiàn)的問題和研究數(shù)據(jù)，重新科學(xué)地建立和驗證新的陽性判斷值或參考區(qū)間。

（2）制定新的臨床試驗方案（包含新設(shè)定的值），提交倫理委員會審批。

（3）招募新的受試者，采集新的樣本。

（4）嚴格按照新方案和新設(shè)定的值進行檢測操作和結(jié)果判讀。

（5）基于新收集的數(shù)據(jù)評估產(chǎn)品的臨床性能。

5.代價高昂但必要：這個過程意味著前期投入的部分時間和資源（主要是那些無法用于性能確認的數(shù)據(jù)）被浪費，需要重新投入進行新的試驗。雖然代價高昂，但這是確保產(chǎn)品上市后能為患者提供準確可靠結(jié)果的唯一合規(guī)途徑，也是監(jiān)管機構(gòu)保障公眾健康安全的嚴格要求。

總結(jié)

體外診斷試劑臨床評價的核心在于確認其在預(yù)設(shè)條件下使用的安全性和有效性。陽性判斷值和參考區(qū)間是結(jié)果解讀的核心標準，其科學(xué)性和可靠性必須在臨床試驗前通過嚴謹?shù)难芯坑枰?strong>建立和驗證。在臨床試驗中，必須嚴格依據(jù)這些預(yù)設(shè)的、已驗證的標準進行檢測結(jié)果的判讀，所獲得的數(shù)據(jù)才能用于確認產(chǎn)品的臨床性能。如果在臨床試驗過程中或分析階段，依據(jù)臨床參考標準認為預(yù)設(shè)的陽性判斷值或參考區(qū)間存在不合理且必須調(diào)整，那么調(diào)整后，之前基于原預(yù)設(shè)值收集的臨床試驗數(shù)據(jù)不能再用于確認產(chǎn)品的臨床性能，但可作為研究數(shù)據(jù)支持新值的設(shè)定。調(diào)整后，必須重新入組新的臨床病例，在新的預(yù)設(shè)值下開展全新的臨床試驗，以獲取可用于注冊申報的有效性能數(shù)據(jù)。這個過程雖然可能增加研發(fā)時間和成本，但它是確保體外診斷試劑臨床應(yīng)用準確可靠、符合法規(guī)要求的必經(jīng)之路。