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一次性使用避光輸液器產品注冊技術審查指導原則
（2014年第6號）

一、前言

本指導原則旨在幫助和指導申請人/生產企業(yè)對一次性使用避光輸液器產品的注冊申報資料進行準備。在臨床治療過程中，某些藥物需要在避光條件下進行輸注，一次性使用避光輸液器即是針對輸注過程需避光的藥物而設計制造的專用輸液器。注冊申報一次性使用避光輸液器產品，需要提交相關技術資料。

本指導原則是在注冊申報資料滿足常規(guī)一次性使用輸液器基本要求的基礎上，針對一次性使用避光輸液器產品特點提出的一些要求。常規(guī)一次性使用輸液器的基本要求，參見《一次性使用輸注器具產品注冊技術審查指導原則》。同時，本指導原則是對一次性使用避光輸液器注冊申報資料的通用要求，申請人/生產企業(yè)應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。生產企業(yè)還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對生產企業(yè)和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于一次性使用避光輸液器產品的注冊申報。

三、注冊申報資料要求

（一）產品的技術資料

1.產品描述

產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、預期用途、原材料、工作原理、結構組成（相應圖示）、尺寸、技術指標、特殊性能及規(guī)格型號劃分說明。

2.與已上市產品比較

一次性使用避光輸液器的結構形式目前主要有：

2.1可避光的管材多層結構，如內層為常規(guī)輸液器材料，外層為含色母粒的材料，采用共擠工藝形成雙層避光輸液器。

2.2以含避光色母粒的高分子材料為原料擠塑成型加工成可避光的均質管材，用此種管材再加工成一次性使用避光輸液器。

如果設計了其他結構形式的避光輸液器，亦可采用。應詳細說明同類產品國內外研究及臨床使用情況。對于首創(chuàng)的與已上市產品結構形式不同的產品，需提交產品特性及關鍵設計點的說明。對于仿制產品，需提交與已上市產品的比較資料，描述本次申報產品與已上市產品的相似點和不同點，比較的項目包括產品設計、預期用途、工作原理、結構組成、原材料、滅菌方式、性能指標、貨架有效期等，建議以列表方式列出。

3.產品名稱

產品通用名應以發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產品分類目錄》中的產品名稱和產品的技術性能為依據，宜命名為“一次性使用避光輸液器”。

4.原材料

提交各組件全部組成材料（包括主材、所有輔材、著色劑）的基本信息，如：化學名稱、商品名/材料代號、化學結構式/分子式、分子量及分布、密度、單體、起始物質、光學數據、材料熱分析圖譜、組成比例、供應商、符合的標準等基本信息。

應明確所使用的高分子原材料和添加的著色劑是否已有用于制造與血液直接或間接接觸的醫(yī)療器械的應用史，提供原材料生產廠家的資質證明及外購協(xié)議。對外購組件也應當提交供方名錄、相關資質證書及外購協(xié)議。

5.產品設計驗證

對于一次性使用避光輸液器，由于產品具有避光性能，設計驗證的重點建議放在產品是否具有避光性能、與產品避光性能相關的成分與結構是否給人體帶來新的風險上。產品設計驗證應包括、但不限于以下驗證：

5.1 色母粒中各成分應和管壁的原材料有很好的相容性。申請人需提交試驗數據或研究報告來闡明加入著色劑后對高分子材料性能的影響，包括物理機械性能、透明度等。申請人需提交相同材質的避光與非避光產品物理性能評估報告。通過驗證確定著色劑最佳用量。

5.2 產品應進行溶出物試驗，明確產品的溶出物物質名稱及溶出量，必要時需進行生物學評價。對于材料中溶出物的分析應明確前處理條件，建議模擬臨床使用條件或臨床使用惡劣條件，驗證著色劑在管壁中的遷移溶出情況。遷移實驗的條件建議至少考慮產品的工藝加工條件和臨床使用條件。雙層結構中外層避光劑向內層的溶出遷移情況也需經過驗證。

5.3 應驗證所宣稱的避光作用，至少應包括可遮蔽的光譜范圍和透光率。由于不同的藥物輸注時需要避光的光譜不同，所以不同避光產品的避光光譜范圍和透光率可能不同。產品的有效避光光譜范圍應涵蓋預期擬輸注藥品所需的避光光譜范圍。詳細試驗方法可參考6.2節(jié)內容。

5.4 企業(yè)在提交驗證報告中涉及試驗部分的同時，應提供方法學驗證資料。

6.產品的藥物相容性評價

避光輸液器與藥物的相容性試驗應考察輸液器與藥物之間是否會引起相互的或單方面的遷移和吸附、質量的變化以及避光效果。本試驗應在較惡劣的或模擬臨床使用條件下進行，以探討藥物與輸液器之間的影響。

避光輸液器與藥物的相容性試驗應包括一般相容性試驗和避光性能試驗。

6.1一般性相容性試驗（與藥物的相互作用）

6.1.1藥物相容性試驗是研究藥物通過輸液器后，藥物與輸液器之間產生的吸附、遷移和產生其他變化或相互作用的實驗研究，包括物理相容性、化學相容性等多方面內容。

6.1.2一般相容性試驗應考慮以下方面：

a）生產所用材料；

b）添加劑、加工過程的殘留物、單體、起始物質；

c）降解產物；

d）其他成分以及它們在輸液器上的相互作用；

e）輸液器的性能和特點；

f）藥物與輸液器的相互作用；

g）試驗用藥物的物理和化學性質。

6.1.3一般相容性試驗的要求：

a）藥物試驗

本實驗考察藥物通過避光輸液器前后質量的變化情況和輸液器對藥物的吸附作用。

（1）建議選擇預期擬輸注的藥物分別進行研究。試驗用藥物溶液的濃度應采用與臨床使用濃度一致或使用更高濃度的藥物溶液，并保證藥物溶液與輸液器有足夠的接觸時間。按照試驗藥物的質量標準檢測通過避光輸液器前后藥物溶液理化指標，綜合考察藥物通過避光輸液器前后的質量變化。

（2）藥物吸附試驗應考察相同體積的藥物溶液持續(xù)通過輸液器或停留在輸液器內的藥物溶液在不同時間周期被輸液器的吸附情況；也可以考慮與其他材料類輸液器進行對比。

b）添加劑、降解產物等的溶出和遷移

除使用第a）款中藥物進行試驗外，還應選用酸、堿以及低極性溶液進行試驗，如0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液及65%乙醇溶液等。建議通過考察在不同溫度條件下，模擬臨床實際使用狀況，經過一定的時間周期接觸后，通過光譜法、色譜法等可行的測定方法測定樣品中添加劑、降解產物等的溶出和遷移情況；測定方法需要進行方法學驗證。同時考察模擬臨床使用的藥物溶液中的添加劑的溶出和遷移情況。

c）溫度

由于物質在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)，藥物試驗和遷移試驗應考慮考察不同溫度情況下藥物溶液與輸液器接觸后的相互變化及輸液器添加劑的遷移情況，通?？紤]在常溫（25℃±1℃）及40℃±1℃溫度條件下，采用前面經過方法學驗證過的方法進行。

d）樣本

應選用不少于三批的輸液器進行試驗。

6.1.4一般相容性試驗應不僅限于上述內容，鼓勵研究者開展新的研究。

6.2避光性能試驗

6.2.1避光性能試驗是研究避光輸液器對有避光輸注要求藥物的保護作用和影響。

6.2.2避光性能試驗應考慮以下方面：

a）著色劑的遮光機理；

b）光敏藥物的光降解特性；

c）藥物在避光輸液器內停留時間；

d）避光輸液器的容積；

e）避光物質的組成和化學成分；

f）避光物質在最終產品中的比例；

g）避光輸液器性能的改變：參照產品標準，考察藥物經過避光輸液器后，輸液器性能的改變情況。

6.2.3避光試驗的要求：

a）避光范圍：可采用適宜的方法（如分光光度法或其他經過方法學驗證的方法）測定避光輸液器對光線的阻隔范圍，從而推斷產品的避光范圍，避光輸液器應能在盡可能寬的波長范圍內對光線有阻隔作用；而且要分析被避光的藥物是否在本品的避光范圍內。

b）避光物質的溶出和脫落：避光物質的溶出和脫落試驗可參照6.1.3b、6.1.3c的條件進行。若企業(yè)采用其他方法測定避光物質的溶出和脫落，應對方法的科學適用性進行論證。避光/遮光物質溶出試驗應選擇適當的溶劑進行，通過采用適當的檢測方法（如比色或重量法等，應該進行方法學驗證）測定溶出物含量；采用適當的測定方法（測定方法需要經過方法學驗證）考察不同溶劑中避光物質的脫落情況。

c）光源的選擇：照度或輻照量應能量化，光源的波長范圍應與日光接近，如有需要可選用日光作為照射光源。

d）試驗時間周期：應有足夠的試驗時間，分別考察試驗周期內和單位時間輸液器對藥物的保護作用、藥物在光的作用下的分解曲線。

e）試驗方法：按試驗藥物質量標準規(guī)定的檢測方法模擬臨床實際使用狀況檢測藥物在光照條件下通過避光輸液器前后的理化指標的變化。

f）溫度的選擇：考察避光輸液器對藥物的保護作用，通常考慮在室溫（25℃±1℃）及40℃±1℃下試驗。

g）樣本：應選用不少于三批的避光輸液器進行試驗。

6.2.4避光性能試驗應不僅限于上述內容，鼓勵研究者開展新的研究。

6.3 試驗結果的評估

6.3.1生產商應能詳細提供使用材料的配方、工藝流程及說明和安全性資料。

6.3.2應選用經過有效性驗證的產品對以上結果進行評估。

6.3.3避光輸液器對于藥物的影響是否在可接受的范圍內。

6.3.4添加劑、降解產物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加劑、降解產物等遷移是否帶給藥物不良影響。

6.3.5避光輸液器的避光范圍是否可以對擬輸注的藥物起到保護作用。

6.3.6避光物質的溶出和脫落是否會造成臨床使用風險。

7.生產工藝

詳細說明產品生產工藝過程、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產工藝的穩(wěn)定性。例如：對于雙層結構的一次性使用避光輸液器要詳細描述雙層結構的制備工藝、質控標準及可靠性論證。詳細描述與驗證設計輸出的參數如何通過工藝過程保證實施和符合要求。

8.一般性能要求

主要包括物理性能、化學性能、生物性能等方面的要求及其制定依據。應包括但不限于以下內容：

8.1 物理性能

避光性、脫色，其余應符合GB 8368要求

8.2化學性能

主要包括酸堿度、還原物質（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量等。

8.3生物性能

生物學性能應符合GB/T 16886.1對相關用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產品接觸時間是該產品在人體的最大累積作用時間，生物學評價項目一般應包括：無菌、熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、血液相容性等。

9.其他性能要求

對于生產企業(yè)采用新材料制造的產品以及具有其他特殊性能的產品，企業(yè)應根據產品特點制定相應的物理、化學、生物性能要求。

（二）產品標準

由于不同產品的擬輸注藥物、著色劑、避光形式可能均不相同，產品的避光范圍和避光效果也會不同，建議申請人依據所申報產品制訂注冊產品標準。技術指標應當不低于國家標準、行業(yè)標準要求，對企業(yè)宣稱的技術參數和功能，應在注冊產品標準中予以規(guī)定。注冊產品標準中應明確規(guī)格型號及各規(guī)格型號的區(qū)別、適用范圍、產品結構及其示意圖，產品各組件的材料，產品性能指標及試驗方法，產品滅菌方法、有效期，產品包裝方法、標志、運輸和儲存要求。

（三）產品說明書、標簽和包裝標識

按照《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）的要求提供產品說明書。同時應注意：

1.說明書中應客觀描述產品對波長范圍的透過率試驗數據。

2.清楚地標明器械的產品名稱、預期用途、禁忌癥和目標人群。

3.標示藥物相容性相關警示信息。

四、其他需要注意的事項

1.該類產品應依據《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則（試行）》（國食藥監(jiān)械〔2009〕835號）進行質量體系考核，提交體系考核報告。帶針產品考核報告應當包含輸液針，有外購輸液針的須提交外購協(xié)議及醫(yī)療器械產品注冊證。

2.質量跟蹤報告至少應包括以下內容：產品的銷售情況；企業(yè)對產品的質量控制措施以及內部審核中對產品質量的審查情況的說明；產品周期檢驗、日常檢驗及質量監(jiān)督抽驗情況；在產品使用過程中，用戶對產品質量的反饋情況；產品上市后企業(yè)執(zhí)行不良事件監(jiān)測制度及不良事件監(jiān)測情況報告；企業(yè)收集的關于產品的相關質量信息。

五、參考文獻

1.YBB 00142002 藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則（試行）（國藥監(jiān)注〔2002〕239號）

2.一次性使用輸注器具產品注冊技術審查指導原則（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）

3.Use of International Standard ISO-10993, 'Biological Evaluation of Medical Devices Part 1： Evaluation and Testing' （Replaces #G87-1 #8294）；May 1，1995 CDRH FDA