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一次性使用血液分離器具產品注冊技術審查指導原則
（2014年第6號）

一、前言

本指導原則旨在幫助和指導申請人/生產企業(yè)對一次性使用血液分離器具產品注冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求。同時有助于審評機構對該類產品進行科學規(guī)范的審評，提高審評工作的質量和效率。

本指導原則是對一次性使用血液分離器具產品注冊申報資料的一般要求，申請人/生產企業(yè)應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。生產企業(yè)還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對生產企業(yè)和審查人員的指導性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于一次性使用血液分離器具產品注冊申報資料的準備及產品技術審評的參考。

本指導原則適用的一次性使用血液分離器具產品主要是指與血細胞分離機、血細胞采集儀、血液自動分離機等有源設備配套使用，用于人體血液成分分離的無源醫(yī)療器械，包括：一次性使用機用采血器、一次性使用血液成分分離管路、一次性使用血漿分離器、一次性使用血細胞分離器、一次性使用血漿分離杯等。

本指導原則不適用于儲存血液成分的器械（如：一次性使用塑料血袋、血漿收集袋、血小板儲存袋）、血液成分病毒滅活的器械（如：一次性使用病毒滅活輸血過濾器材）、用于血液凈化的器械（如：膜型血漿分離器）、自體血液回輸器械（如：自體血液回輸系統(tǒng)耗材）。

三、注冊申報資料要求

（一）產品技術資料

產品的技術資料應在分析國內外同類產品發(fā)展狀況的基礎上，系統(tǒng)闡述申報產品的研究、設計、開發(fā)過程和臨床應用前研究，從技術層面說明申報產品的設計原理與設計依據、所申報產品與已上市產品的比較、工作原理、預期用途、申報產品原材料、產品的各部件的結構與功能的技術特征描述、原材料控制、生產工藝控制及驗證、產品性能指標及制訂依據、產品包裝驗證、產品滅菌驗證、產品有效期驗證等。應制訂目錄，并建議根據不同的專題分冊提交。至少應包含如下內容但不局限于此：

1. 產品描述

產品描述應準確、完整，至少應包括申報產品名稱、各部件名稱及數目、所用原材料（一一列明，并使用國際通用規(guī)范化學名稱）、結構（相應圖示）、尺寸、預期用途（明確預期分離的目標血液成分）、預期使用的機構（血漿站、血站或其他機構）、配合使用的有源器械品牌及型號、技術性能指標、規(guī)格型號劃分的依據以及是否符合國家標準、行業(yè)標準及國際標準。

2. 與已上市產品的比較

申請人應綜述同類產品國內外研究及臨床使用現狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與已上市同類器械的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目應包括產品名稱、結構組成、工作原理、預期用途、原材料、生產工藝、滅菌方式、性能指標、有效期、已上市國家或地區(qū)等。包括本企業(yè)已上市同類產品或其他企業(yè)已上市同類產品。

3. 產品工作原理

申請人應詳細闡明申報器械分離血液成分的工作機理，描述產品分離血液成分的過程，建議配以圖示說明產品在分離血液成分過程中的優(yōu)勢。對支持該分離原理的國內外研究文獻進行綜述，并提交具體支持該分離原理的科學文獻。闡明是否已有應用相同血液成分分離原理的產品在境內外上市。

4. 原材料控制

原材料特性是產品最終質量控制的重要因素。申請人應提交原材料的物理特性、化學特性、生物學評價資料及材料在生產加工中可能產生或殘留引起機體反應的有毒物質的相關研究報告。具體生物學評價項目及評價方法建議依照GB/T 16886系列標準進行，應考慮材料的血液相容性。

應一一列明產品各部件所對應全部原材料（包括產品標簽粘貼劑）的化學名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學結構式/分子式、分子量及分子量分布、供應商名稱、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。

說明原材料的選擇依據及來源。原材料應具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產品質量，需提供原材料生產廠家的資質證明及外購協(xié)議。提交原材料符合相應標準的全性能驗證報告。

對于首次應用于醫(yī)療器械的新材料，應提供該材料適合用于人體預期使用部位、預期使用方式的相關研究資料。

5. 生產工藝

提交產品的生產工藝管理控制文件，詳細說明產品的生產工藝和步驟，列出工藝圖表。提交生產工藝過程中控制和驗證文件，確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響。

6. 產品性能指標

申請人應明確與血液分離相關的全部技術性能要求，對制定的技術指標、試驗方法及所執(zhí)行的標準進行詳細描述，建議提交相關的研究資料，闡明性能指標制定的必要性和科學性。

生物學評價按照GB/T 16886.1、GB/T 16886.4進行。產品接觸時間是該產品與人體的最大累積作用時間。

應考慮的技術指標主要包括：外觀、尺寸、容量、耐壓、泄漏、泵管彈性、膜的孔徑、過濾性能、微粒污染、摩擦熱量、噪音、血液殘留、通氣性、阻血性、適配性、溶出物、生物性能（無菌、熱原、內毒素、細胞毒性、皮內刺激、致敏、全身毒性、血液學、血栓形成、凝血、血小板、補體激活）、粘合劑的溶出、添加劑的溶出、滅菌殘留物、擬預期分離的血液成分的質量控制指標。

含特殊組件的產品，如：去白細胞濾器需同時滿足行業(yè)標準的相關要求（如：殘留白細胞數、游離血紅蛋白、紅細胞/血小板回收率等），獻血前采樣裝置應至少制定容量、平均流速、防回流、無菌采樣設計等指標。

與配套使用的有源器械和/或儲存血液成分的器械聯合使用，按規(guī)定的操作規(guī)程進行血液成分分離后，血液成分的質量控制指標應至少符合衛(wèi)生計生部門對血液成分的要求，如GB 18469對血液成分的質量控制要求。濃縮紅細胞的質量控制指標至少包括：外觀、容量、血細胞比容、血紅蛋白含量、儲存期末溶血率、無菌試驗；單采血小板的質量控制指標至少包括：外觀、容量、儲存期末pH值、血小板含量、白細胞混入量、紅細胞混入量、無菌試驗；單采新鮮冰凍血漿的質量控制指標至少包括：外觀、容量、血漿蛋白含量、Ⅷ因子含量、無菌試驗；單采粒細胞的質量控制指標至少包括：外觀、容量、中性粒細胞含量、紅細胞混入量、無菌試驗等。

7.產品包裝

產品包裝驗證可依據有關國內、國際標準進行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D-4169等），提交產品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。

8.產品滅菌

提交產品滅菌方法的選擇依據及驗證報告。器械的滅菌應通過GB 18278、GB 18279或GB 18280確認并進行常規(guī)控制，無菌保證水平應保證（SAL）達到1×10-6。滅菌過程的選擇應至少考慮以下因素：產品與滅菌過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性。

9.產品貨架有效期

產品貨架有效期包括產品有效期和包裝有效期。產品有效期驗證可采用加速老化或實時老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法。

對于包裝的有效期驗證，建議申請人提交最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結果。在進行加速老化試驗研究時應注意：產品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與在實時正常使用環(huán)境老化條件下真實發(fā)生產品老化的機制一致。

（二）產品的風險管理資料

按照行業(yè)標準YY 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求，申請人應對產品生命周期全過程實施風險管理，提交完整的風險管理報告。

本指導原則給出了已明確的一次性使用血液分離器具產品使用過程中的若干風險，如下所示：

1.產品設計不合理、使用生物不相容材料、與配套器械不具有良好適配性等導致分離出的血液成分不符合醫(yī)療衛(wèi)生機構使用標準；

2.使用生物不相容材料、滅菌不符合要求、包裝損壞造成生物污染等導致捐獻者血液成分回輸血后的不良反應（如：發(fā)熱、過敏、敗血癥等）或者毒副作用。

3.使用生物不相容材料導致溶血；

4.凝血；

5.血栓形成；

6.紅細胞破壞、補體激活、蛋白質變性；

7.組件匹配不適當及操作不當導致靜脈系統(tǒng)與大氣相通，發(fā)生氣泡栓塞；

8.管路連接錯誤；

9.分離過程中泄漏，對于捐獻者或操作者有感染疾病的風險；

10.分離過程中泄漏，導致血液流失；

11.污染組件處理不當造成生物污染及交叉感染；

12.不當操作使產品暴露在高于標示的壓力中，導致泄漏。

產品過敏反應，如：鎳過敏。

本指導原則中列出的風險并不意味著已涵蓋該類產品的所有風險，申請人有責任對所申報產品進行充分完整的風險分析，識別擬申報產品特有的所有風險，說明風險分析的方法，并對識別的所有風險提出具體的降低風險措施及依據的標準。降低所申報產品的風險應依據YY 0316要求依次從設計、防護措施、說明書、標簽等方面進行考慮。申請人可通過產品設計控制、產品原材料選擇、產品技術性能指標的制定、臨床試驗、正確的標簽標識、滅菌等多項措施以降低風險至可接受水平，但不局限于以上所述。

（三）產品的標準

申請人應根據產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求與實驗方法，技術指標應不低于相關的國家標準或行業(yè)標準，對企業(yè)在說明書中標示的技術參數和功能，應在注冊產品標準中予以規(guī)定。

注冊產品標準應至少包括以下內容：

1.產品各組成部件及所用原材料，產品結構圖示、詳細的規(guī)格尺寸；

2.列明每一規(guī)格型號，并闡明各規(guī)格型號之間的區(qū)別和劃分依據；

3.產品性能指標及試驗方法，產品滅菌方法、有效期，產品包裝、標志、運輸和儲存要求等。

應注意熱原與細菌內毒素的要求不應混淆。

標準編制說明包括下列內容：產品概述、主要技術條款確定的依據和方法學的依據、管理類別確定的依據、引用或參照的相關標準和資料、其他需要說明的內容。

（四）產品的注冊檢測

所檢測型號產品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品。

應根據所申報產品的特點，從影響產品安全性、有效性的材料因素、生產加工因素、技術指標因素方面闡述產品的典型性。

（五）臨床試驗

對需要進行臨床試驗的產品，應按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、分中心小結、統(tǒng)計分析總報告等。臨床試驗時應注意如下幾方面：

1.試驗設計

建議申請人采用平行對照、前瞻、隨機性研究設計，將擬申報器械與已獲準上市同類器械進行對比。同時申請人應說明所采用的比較方法（如優(yōu)效性檢驗、非劣效性檢驗、等效性檢驗）選擇的依據。

若申請人采用其他試驗設計，如目標值法的單組設計等，應對設計的科學性進行充分論證。

2.樣本量的論證

試驗例數應具有統(tǒng)計學意義，對樣本量計算的方法和所選擇參數進行論證。

對各臨床試驗中心的入選受試者進行分組時，應盡可能基于重要的非試驗因素進行分層隨機化。

入選人群的指征，如血漿捐獻者的選擇標準應符合衛(wèi)生部門相關規(guī)定。

3.統(tǒng)計分析方法

應在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。建議所有統(tǒng)計分析均應在ITT（意向性治療）分析集進行，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，必須進行靈敏度分析，并按照失敗或者無效計算。

4.試驗品信息

應具體說明臨床試驗樣品的詳細信息：產品名稱、規(guī)格型號、批號、使用方法、配套使用器械相關信息，對照品的詳細信息（產品名稱、生產廠家、產品材料、工作原理、預期用途、使用方法、規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等）。

5.試驗方法

進行血液分離的每一個步驟均要建立標準的作業(yè)程序（應當符合相關法規(guī)的規(guī)定），并納入產品使用說明書中，以保持臨床試驗時操作與實際臨床使用操作的一致性。

應有詳細的操作方法、技術參數的設定和依據、觀察指標的選擇和依據、取樣時間與方式的程序和依據、使用相關的藥物的說明、副反應及處理預案、結束時的處理程序。

在正式開始臨床試驗前，應有對所有參與人員的培訓計劃和實施記錄。根據培訓確定操作規(guī)程。

試驗全過程應有實時記錄，記錄內容應準確詳盡。

對不適用的相關規(guī)定應進行說明。

6.安全性評價

為評估器械的安全性，建議申請人提交使用該器械時觀察到的所有不良事件和受試者在隨訪期間的相關情況的評價，直到受試者退出臨床研究。

實驗室指標：報告實驗室指標受試前正常、受試后異常的例數及所占比例，并進行組間比較。

觀察指標應包括：受試者生命體征、血常規(guī)、血生化指標（肝功能、腎功能、溶血試驗、出/凝血時間等）、發(fā)熱反應、過敏反應等。

7.有效性評價

在制定有效性評價指標時，應充分考慮產品與配套器械的功能相適用，保證采集的血液成分滿足高質量要求。評價指標應至少包括：

血液成分符合GB18469《全血及成分血質量要求》的要求；分離系統(tǒng)的連接牢固性和密合性等物理性能、使用性能指標；與配套血液成分分離機（有源器械）的適配性；與其他配套使用無源器械的適配性。

8.其他

報告不良事件發(fā)生例數及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現的全部不良事件的具體臨床表現、程度及其與所使用的研究產品的關系。

申請人應提交相關的數據報告表，至少包括受試者的相關信息列表、所有試驗數據的報告表、被剔除的數據列表及原因。

（六）產品質量跟蹤報告（上市后不良事件監(jiān)測報告）

首次注冊的進口產品，應提交該產品在境外上市后的不良事件監(jiān)測報告及不良事件分析報告。

重新注冊的產品，應提交該產品在境外及我國上市后的不良事件監(jiān)測報告。

不良事件監(jiān)測報告應至少說明所申報產品上市后的使用數量、不良事件的具體描述（若有）、不良事件的具體分析（若適用）。

（七）產品說明書、標簽和包裝標識

產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）的要求，進口產品說明書中內容首先應忠實于原文，提交完整版的原文說明書中文翻譯件。

1.產品標簽及包裝標識

（1）產品名稱，外包裝中有產品目錄及數量的描述；

（2）產品規(guī)格型號；

（3）生產批號；

（4）有效期；

（5）滅菌方式；

（6）無菌和無熱原的聲明；

（7）一次性使用的說明；

（8）關于兒童或特定人群禁止使用或使用方法的警示及說明；

（9）應有“使用前請閱讀使用說明書”的文字說明。

（10）關于使用后處理及貯存的警示及說明。

2.產品說明書

（1）產品名稱（商品名稱，如有）；

（2）產品的通用描述，包括產品特有的特征，產品規(guī)格型號或生產廠器件識別代碼。明確產品的適用范圍，包括適應證、禁忌癥、注意事項，并與臨床研究結果和報告保持一致；

（3）產品有效期限；

（4）針對產品特點的特殊注意事項與警示信息，如：必須標注配套使用產品的信息、包裝破損禁止使用；

（5）可能發(fā)生的不良反應與處理方法；

（6）無菌及無熱原的聲明，滅菌方式；

（7）一次性使用的聲明；

（8）產品的性能參數；

（9）產品使用流程圖，包括用品準備、操作準備、操作過程、后處理，及異常情況處理等；

（10）明確標示“產品使用后應按《醫(yī)療廢物管理條例》的規(guī)定進行處理”；

（11）說明書中明確標示“產品使用必須符合醫(yī)療部門相關操作規(guī)范及相關法規(guī)的要求”或類似的警示性語言。

3.應提交標簽、單包裝、零售包裝的印刷版示意圖。

四、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第276號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）

4.《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）

5.Guidance for Industry:Recommendations for Collecting Red Blood Celles by Automated Apheresis Methods；January 2001 ,CBER US FDA

6.Guidance for Industry and FDA Staff:Class II Special Controls Guidance Docunment:Automated Blood Cell Separator Device Operating by Centrifugal or Filtration Separation Principle；November 2007 ,CBER US FDA