前言：將新藥推向市場和進(jìn)行臨床試驗的成本是制藥公司關(guān)注的核心問題，由于臨床開發(fā)計劃更加復(fù)雜，制藥公司應(yīng)對臨床試驗成本逐年上升。造成這種復(fù)雜性的因素包括監(jiān)管審查的加強(qiáng)，越來越需要證明新藥的安全性和有效性，以及在確定的患者亞群或患有罕見疾病的患者中進(jìn)行試驗所面臨的挑戰(zhàn)。

為了向公司提供臨床試驗成本的參考標(biāo)準(zhǔn)，KMR集團(tuán)在2016年進(jìn)行了具有里程碑意義的臨床試驗成本研究，評估了7家主要制藥公司在2010年至2015年期間進(jìn)行的700多項臨床試驗的臨床試驗成本。這項評估為主要生物制藥公司的高級管理層提供了可靠的跨行業(yè)成本數(shù)據(jù)，以便他們能夠評估其運營效率，做出更準(zhǔn)確的財務(wù)預(yù)測，以及更有效地評估許可和資產(chǎn)收購的成本負(fù)擔(dān)。

成本分析

總的試驗費用按每項試驗的關(guān)鍵成本領(lǐng)域細(xì)分：人員、外購、對外援助項目合同和其他費用。圖1顯示了這些區(qū)域中每個區(qū)域在III期臨床試驗的數(shù)據(jù)集中的比例。人員支出占第三階段平均試驗總費用的37%，而外購和對外援助項目合同費用分別約占總試驗費用的20%左右。

圖1 III期臨床試驗費用的組成部分

這些數(shù)據(jù)使成本績效可通過三種方式進(jìn)行評估：第一，將一家公司的臨床試驗成本組合與整個集團(tuán)的臨床試驗成本組合進(jìn)行比較，以更好地了解其成本概況與同行的不同之處；第二，評估給定公司的試驗組合相對于其特定治療領(lǐng)域重點的成本；第三，從運營效率的角度檢查試驗成本概況。

臨床試驗的中位值

對于數(shù)據(jù)集中的試驗，從方案批準(zhǔn)到最終臨床試驗報告進(jìn)行一項研究的成本中值為：I期臨床試驗的中位值成本為340萬美元，II期臨床試驗的中位值成本為860萬美元，III期臨床試驗的中位值成本為2140萬美元(圖2)

圖2 臨床試驗成本

這些費用與試驗方案設(shè)計的選擇和受試者的數(shù)量、地點和訪問等因素有關(guān)(P＜0.0001)(表1)。研究者還使用統(tǒng)計技術(shù)來確定影響成本的關(guān)鍵因素，這些因素基于公司的戰(zhàn)略選擇，例如對進(jìn)行臨床試驗國家的選擇。增加國家數(shù)量和使用新興市場會增加成本(表1)。與較高成本相關(guān)的另一個關(guān)鍵因素是試驗持續(xù)時間(表1)。特別是，第三階段試驗每增加一個月，花費的中位數(shù)為671,000美元。以此為基準(zhǔn)，即使是很小的周期時間減少也可能對整個臨床開發(fā)預(yù)算產(chǎn)生重大好處。

還有一些因素對總體試驗成本沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著影響，例如試驗是否使用適應(yīng)性設(shè)計，是針對一種罕見疾病還是涉及一種生物制品(表1)。然而，盡管罕見疾病研究與總試驗成本的差異無關(guān)，但它們確實在統(tǒng)計學(xué)上顯著(P=0.0003)地增加了每個受試者的撥款成本，部分原因是患者池較小，設(shè)計更復(fù)雜。同樣，大分子研究的每個受試者的撥款成本也顯著較高(P=0.004)。

運營業(yè)績

盡管設(shè)計因素對任何成本評估都是必不可少的，但它們并不能說明公司的運營業(yè)績。為了評估運營績效，研究者使用多元回歸得出了一個統(tǒng)計模型，使用以下核心臨床試驗設(shè)計參數(shù)：研究規(guī)模、治療區(qū)域和治療持續(xù)時間。

一般而言，有三大類因素可以針對改善成本效益：試驗設(shè)計參數(shù)的選擇(如研究規(guī)模、終點數(shù)量和治療持續(xù)時間)、操作選擇(如外購和使用新興市場)和縮短周期時間。了解所有因素之間的關(guān)系對于做出最佳選擇是至關(guān)重要的。

III期臨床試驗的費用

據(jù)估計，如果將研發(fā)失敗、批準(zhǔn)后研究和機(jī)會成本考慮在內(nèi)，藥物開發(fā)的成本是4300萬美元到29億美元不等。研究人員采取了不同的方式來理解這些數(shù)字，更加關(guān)注關(guān)鍵試驗的成本。他們在《JAMA Internal Medicine》雜志上報道，在評估了2015年至2016年FDA批準(zhǔn)的59種新藥的138項關(guān)鍵試驗的細(xì)節(jié)后，得出一項III期臨床試驗的費用中位值為1900萬美元?？傮w來說，估算與KMR集團(tuán)的分析是一致的。

研究人員發(fā)現(xiàn)，臨床試驗成本差異往往很大(根據(jù)IQVIA合同研究組織的成本計算器估計)。一項有四名患者參加的III期臨床試驗，測試Wellstat的尿苷三醋酸酯治療罕見的遺傳性代謝紊亂或酸尿癥，可能只需要大約200萬美元。但諾華公司有8,442名患者參加的Sacubitril/valsartan與enalapril的非劣效性試驗(Non-inferiority Trial, NIT)，觀察了住院和心血管死亡率結(jié)果，可能耗資約3.47億美元。

作者總結(jié)道：“不同于廣泛存在的假設(shè)，我們的研究提供了一種不同的視角，即復(fù)雜和昂貴的臨床試驗是開發(fā)新藥成本高的主要原因。這些數(shù)據(jù)表明，會進(jìn)行高成本試驗，但通常是在藥物作用較小或已知藥物已經(jīng)提供臨床益處的情況下進(jìn)行的。另一方面，對具有顯著臨床益處的新藥進(jìn)行關(guān)鍵試驗?zāi)軌蛞暂^低的成本進(jìn)行。

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