附件：可降解鎂金屬骨科植入物注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2022年第4號(hào)）.doc

可降解鎂金屬骨科植入物注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)可降解鎂金屬骨科植入物注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)可降解鎂金屬骨科植入物注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

根據(jù)現(xiàn)階段可降解鎂金屬骨科植入物市場(chǎng)研發(fā)情況，本指導(dǎo)原則針對(duì)鎂金屬骨科創(chuàng)傷類植入物制定，部分產(chǎn)品性能以鎂金屬接骨螺釘產(chǎn)品為例，其他臨床用途的鎂金屬骨科植入物產(chǎn)品、其他可降解金屬骨科植入物產(chǎn)品及其含有涂層的相關(guān)可降解金屬骨科植入物產(chǎn)品可結(jié)合具體特性參考本指導(dǎo)原則適用部分。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱的要求

產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成、適用范圍為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)的要求。

2.分類編碼

按照產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼。以鎂金屬接骨螺釘產(chǎn)品為例，根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13-01-01，管理類別為Ⅲ類。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t

產(chǎn)品注冊(cè)單元的劃分需符合《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求。主要組成部分的材質(zhì)、制造工藝、適用范圍、關(guān)鍵性能指標(biāo)不同的產(chǎn)品需劃分為不同的注冊(cè)單元。如鎂金屬中元素組成及含量不同的鎂金屬接骨螺釘需劃分為不同的注冊(cè)單元。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成

可降解鎂金屬骨科植入物的結(jié)構(gòu)和組成包括但不限于所含組件、選用材料及符合標(biāo)準(zhǔn)、材料牌號(hào)信息、表面處理方式、產(chǎn)品交付狀態(tài)（滅菌或非滅菌）、滅菌有效期（如適用）。

2.器械及操作原理描述

（1）描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)組成及含量。如適用，需明確產(chǎn)品化學(xué)名稱、牌號(hào)及符合標(biāo)準(zhǔn)。

（2）描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、結(jié)構(gòu)特征并論證結(jié)構(gòu)、形態(tài)設(shè)計(jì)的合理性。提供圖示說明。

（3）描述產(chǎn)品與人體接觸部位的界面結(jié)構(gòu)和連接方式。

（4）描述產(chǎn)品降解機(jī)理、降解產(chǎn)物及代謝途徑、預(yù)期降解時(shí)間。

3.產(chǎn)品的適用范圍和禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報(bào)產(chǎn)品的性能、功能相符，并需與臨床評(píng)價(jià)資料結(jié)論一致。

（1）適用范圍：明確產(chǎn)品適用范圍，說明預(yù)期與其組合使用的器械。宜明確目標(biāo)患者人群信息、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。

（2）禁忌證：描述產(chǎn)品的禁忌證，包括絕對(duì)禁忌證、相對(duì)禁忌證，如不適宜使用的人群、疾病等情形，明確體內(nèi)是否有其他金屬植入物與申報(bào)產(chǎn)品直接接觸。

4.產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格

描述產(chǎn)品各型號(hào)的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（范圍）和公差。明確型號(hào)規(guī)格的劃分原則。對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。采用對(duì)比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。

5.包裝說明

以包裝結(jié)構(gòu)解析圖的形式明示產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式明示所有包裝內(nèi)容物和包裝材料的信息。根據(jù)鎂金屬易腐蝕的特性，提供與鎂金屬防腐以及滅菌方法相適應(yīng)的初級(jí)包裝材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

6.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

注冊(cè)申請(qǐng)人需提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報(bào)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，需說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。需優(yōu)先選取可降解且適用范圍一致的產(chǎn)品作為參考。

同時(shí)列表比較說明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

7.其他需說明的內(nèi)容

如適用，需明確與申報(bào)產(chǎn)品聯(lián)合使用實(shí)現(xiàn)預(yù)期用途的其他產(chǎn)品的詳細(xì)信息。對(duì)于已獲得批準(zhǔn)的部件或配合使用的附件，需提供注冊(cè)證編號(hào)和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊(cè)證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料（參照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識(shí)別可降解鎂金屬骨科植入物的設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從能量危險(xiǎn)（源）（若涉及）、生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)使用的危險(xiǎn)（源）、因功能失效、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危險(xiǎn)（源）等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施及驗(yàn)證結(jié)果，必要時(shí)需引用檢測(cè)和評(píng)價(jià)性報(bào)告。

對(duì)于可降解鎂金屬骨科植入物，注冊(cè)申請(qǐng)人需關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)，如：降解產(chǎn)物的生物相容性差；材料降解速率快，使得產(chǎn)品力學(xué)性能與骨組織修復(fù)速度不匹配；包裝材料選用不當(dāng)造成鎂金屬腐蝕等。

注冊(cè)申請(qǐng)人需提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危險(xiǎn)（源）及危險(xiǎn)（源）分析清單（說明危險(xiǎn)（源）、可預(yù)見事件序列（即危險(xiǎn)（源）成因分析））、危險(xiǎn)情況和可能發(fā)生的傷害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》并結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則進(jìn)行編寫，需符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定保證產(chǎn)品安全、有效的性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。對(duì)于鎂金屬骨科創(chuàng)傷類植入物，除其相對(duì)應(yīng)的常規(guī)產(chǎn)品的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中需制定的性能指標(biāo)要求外，還需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定電化學(xué)性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流）等要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)需針對(duì)終產(chǎn)品制定（終產(chǎn)品上不能進(jìn)行測(cè)試的，可提供同種工藝下的試樣進(jìn)行檢測(cè)）。產(chǎn)品技術(shù)要求中檢驗(yàn)方法需依據(jù)有關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或經(jīng)過驗(yàn)證。

3.同一注冊(cè)單元內(nèi)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則

同一注冊(cè)單元內(nèi)所檢驗(yàn)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性，并提供典型性檢驗(yàn)樣品的確定依據(jù)。原則上需選擇結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、性能指標(biāo)覆蓋最多的型號(hào)作為典型型號(hào)進(jìn)行檢驗(yàn)。若性能指標(biāo)不能互相覆蓋，則同時(shí)選擇不同型號(hào)進(jìn)行檢驗(yàn)。

4.研究資料

4.1物理和機(jī)械性能研究

結(jié)合產(chǎn)品的臨床使用以及預(yù)期失效模式，進(jìn)行產(chǎn)品物理和機(jī)械性能研究，提供最差情況的確定依據(jù)和測(cè)試結(jié)果的可接受依據(jù)。若有相對(duì)應(yīng)的常規(guī)產(chǎn)品的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)可參照?qǐng)?zhí)行。如鎂金屬接骨螺釘，需考慮螺釘?shù)臄嗔雅まD(zhuǎn)性能、旋動(dòng)扭矩、軸向拔出、自攻（如適用）等性能。

另外，可降解鎂金屬骨科植入物需提交降解性能研究資料。

（1）體外降解性能

注冊(cè)申請(qǐng)人需提供鎂金屬骨科植入物體外降解性能研究資料（可參照ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》）。需考量降解試驗(yàn)方法選擇，降解產(chǎn)物成分、濃度、pH、氫氣釋放量，第二相降解狀態(tài)，降解速率，降解均勻性，應(yīng)力作用，產(chǎn)品力學(xué)維持等隨降解時(shí)間的變化規(guī)律。體外降解試驗(yàn)需研究產(chǎn)品在整個(gè)降解過程中（至完全降解或者降解穩(wěn)定狀態(tài)）的降解性能參數(shù)特征，提供降解速率的接受限值以及其確定依據(jù)等，對(duì)于降解速率的研究建議至少選擇兩種評(píng)價(jià)方法進(jìn)行相互驗(yàn)證，如析氫法、失重法、電化學(xué)極化曲線法等。

（2）體內(nèi)降解性能

體外降解試驗(yàn)是了解腐蝕行為重要的第一步，但是不能替代體內(nèi)降解試驗(yàn)。浸泡和電化學(xué)測(cè)試方法都適合于比較不同金屬成分或批次間的變化，但不能提供體內(nèi)腐蝕速率的準(zhǔn)確估計(jì)，建議在動(dòng)物試驗(yàn)中設(shè)定降解性能的觀察指標(biāo)，并考慮體外試驗(yàn)與體內(nèi)試驗(yàn)的相關(guān)性。

4.2化學(xué)/材料表征研究

（1）提供材料成分測(cè)試結(jié)果或材質(zhì)單，規(guī)定材料中各元素的含量、可接受的公差范圍并提供確定依據(jù)。對(duì)于鎂合金，需闡明合金元素的種類、添加的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)，提供合金元素的標(biāo)稱含量并確定接受限值。注冊(cè)申請(qǐng)人可按照GB/T 13748系列標(biāo)準(zhǔn)表征成分，推薦使用電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP-OES）或電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）測(cè)試低濃度元素含量。對(duì)于已有的商用鎂金屬牌號(hào)需明確其符合的標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)性能要求。

（2）提供材料顯微組織研究資料，需測(cè)試晶粒尺寸，第二相種類、形態(tài)及其分布，夾雜物等特性，評(píng)估組織均勻性及穩(wěn)定性。

（3）提供材料制備過程中缺陷控制及檢驗(yàn)研究資料，表面缺陷可采用目視檢查及顯微鏡檢查，材料內(nèi)部缺陷可采用超聲或射線進(jìn)行無損檢查。

（4）提供材料的拉伸性能研究資料（抗拉強(qiáng)度Rm、拉伸屈服強(qiáng)度Rp0.2、伸長率Z/%、斷面收縮率A/%）。

4.3生物學(xué)特性研究

申請(qǐng)人宜在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的基礎(chǔ)上根據(jù)具體接觸性質(zhì)和接觸周期，結(jié)合材料成分及加工助劑和工藝，根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。具體生物學(xué)評(píng)價(jià)資料可按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》“醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求及說明”中“生物學(xué)特性研究”相關(guān)要求進(jìn)行提交。可降解鎂金屬骨科植入物的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、骨植入、熱原；適用時(shí)考慮以下生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)：血液相容性、慢性毒性、致癌性、免疫毒性、毒代動(dòng)力學(xué)、生殖/發(fā)育毒性或其他器官特異性毒性。必要時(shí)根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。

申請(qǐng)人如進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)，在體內(nèi)生物相容性試驗(yàn)中，如骨植入試驗(yàn)，需評(píng)價(jià)鎂金屬降解過程中鎂離子、OH-及氫氣短時(shí)間大量釋放或積聚對(duì)局部細(xì)胞活性的影響，以及對(duì)局部骨組織炎癥反應(yīng)的影響。對(duì)于采用浸提液進(jìn)行的體內(nèi)生物相容性試驗(yàn)（如致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、全身毒性、遺傳毒性等），需對(duì)浸提液成分、濃度、pH等進(jìn)行分析測(cè)定。

對(duì)于可降解鎂金屬骨科植入物產(chǎn)品，在生物相容性試驗(yàn)中，需要考慮鎂金屬降解產(chǎn)物對(duì)試驗(yàn)系統(tǒng)的影響。注意浸提液的外觀、顏色、透明度或顆粒物的存在。若浸提后出現(xiàn)顆粒物，如采用離心、過濾等方式去除需進(jìn)行論證，分析上清液是否能反映鎂金屬的元素組成（例如，ICP-MS），如果浸提液不能反映元素組成，則考慮使用其他樣品制備方法。

鎂金屬的快速降解可能會(huì)改變?cè)囼?yàn)系統(tǒng)的特性，如pH值、滲透壓等。對(duì)于體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)，pH值變化可能導(dǎo)致的培養(yǎng)基中蛋白質(zhì)變性，以及滲透壓的變化，都可能導(dǎo)致細(xì)胞毒性假陽性結(jié)果?？梢钥紤]對(duì)試驗(yàn)系統(tǒng)的pH值、滲透壓進(jìn)行調(diào)節(jié)，并在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中進(jìn)行論證。在進(jìn)行鎂金屬植入物細(xì)胞毒性檢測(cè)時(shí)，可考慮選用特定的骨組織細(xì)胞類型、細(xì)胞培養(yǎng)基進(jìn)行試驗(yàn)。如浸提原液具有細(xì)胞毒性，需闡述浸提原液產(chǎn)生細(xì)胞毒性的原因，并補(bǔ)充對(duì)浸提液的梯度稀釋液進(jìn)行試驗(yàn)，直至稀釋液無細(xì)胞毒性，分析稀釋倍數(shù)與細(xì)胞毒性的關(guān)系，并提供細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果的可接受依據(jù)。還需要考慮金屬離子可能與四甲基偶氮唑藍(lán)（MTT）發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致的假陰性結(jié)果。在進(jìn)行鎂金屬植入物體外溶血檢測(cè)時(shí)，浸提液pH值、滲透壓的變化可能會(huì)導(dǎo)致假陽性結(jié)果，可以考慮選擇適宜的浸提介質(zhì)，對(duì)pH值、滲透壓的調(diào)節(jié)需在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中進(jìn)行論證。

4.4滅菌研究

注冊(cè)申請(qǐng)人需論述申報(bào)產(chǎn)品滅菌方式的選擇依據(jù)，包括滅菌方式對(duì)產(chǎn)品性能的影響及其控制，特別是腐蝕性能，滅菌方式與包裝材料的相適應(yīng)性。明確產(chǎn)品的無菌保障水平并提供相應(yīng)的驗(yàn)證資料。

4.5動(dòng)物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動(dòng)物上進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。如經(jīng)決策分析需在活體動(dòng)物上開展動(dòng)物試驗(yàn)研究，可參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》中相關(guān)要求進(jìn)行。對(duì)于可降解鎂金屬骨科植入物產(chǎn)品在進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)研究時(shí)，需關(guān)注以下內(nèi)容：

（1）選擇的動(dòng)物模型需代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法。動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。除非適應(yīng)證中包括骨骼發(fā)育中的兒童，通常動(dòng)物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動(dòng)物。

（2）可根據(jù)體外降解試驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)品的降解時(shí)間，以確定觀察期，其觀察期通常設(shè)置三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：沒有或僅有少量降解、降解過程中（建議包括降解達(dá)到或超過50%質(zhì)量損失的時(shí)間點(diǎn)）、組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或植入部位產(chǎn)品幾乎完全消失。

（3）可將觀察指標(biāo)分為常規(guī)安全有效性指標(biāo)和降解行為相關(guān)指標(biāo)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征，在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、大體解剖、新生骨生物力學(xué)性能以及組織學(xué)指標(biāo)等進(jìn)行研究；以此對(duì)產(chǎn)品植入后降解性能（質(zhì)量損失、體積損失、氣囊形成、支撐力等），植入后部位的骨愈合情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)需關(guān)注動(dòng)物試驗(yàn)手術(shù)過程中植入物及配套器械的可用性。如適用，若產(chǎn)品中含非人體必需元素或人體內(nèi)含量極低元素，在體內(nèi)代謝途徑不明確，且易造成體內(nèi)該元素總量發(fā)生較大波動(dòng)，也可納入全身毒性及毒代動(dòng)力學(xué)等生物相容性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的指標(biāo)。

4.6穩(wěn)定性研究

注冊(cè)申請(qǐng)人需提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證資料（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)穩(wěn)定性），驗(yàn)證需考慮影響可降解鎂金屬穩(wěn)定性的因素。提供在宣稱的有效期以及運(yùn)輸存儲(chǔ)條件下，包裝完整性及包裝模擬運(yùn)輸驗(yàn)證資料，注意不同包裝的產(chǎn)品需分別提供。注冊(cè)申請(qǐng)人可參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期申報(bào)資料指導(dǎo)原則》的要求提交相應(yīng)研究資料。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需在滿足注冊(cè)法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。

1.同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)

詳見《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報(bào)產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

2.申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

申請(qǐng)人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開展臨床試驗(yàn)的主要考慮因素，若開展申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。

申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》中的相關(guān)要求。說明書、標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)真實(shí)、完整、科學(xué)，并與產(chǎn)品特性相一致，文字內(nèi)容需使用中文，可以附加其他語種。說明書、標(biāo)簽中的文字、符號(hào)、圖形、表格、數(shù)據(jù)等需相互一致，并符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范要求。

產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項(xiàng)需依據(jù)臨床評(píng)價(jià)的結(jié)果進(jìn)行確定。若通過臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，上述信息需綜合考慮臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果和不良反應(yīng)等因素后制定。產(chǎn)品說明書中產(chǎn)品組成、結(jié)構(gòu)、性能、使用期限等信息需與研究資料一致。

鎂金屬骨科植入物產(chǎn)品與其他金屬植入物配合使用可能會(huì)產(chǎn)生電偶腐蝕，改變產(chǎn)品臨床預(yù)期的降解速率，需在說明書予以明確是否能與其他材料配合使用并提交支持性資料。對(duì)于體內(nèi)含有其他金屬植入物的患者，需進(jìn)行警示。如對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了磁共振兼容性的相關(guān)驗(yàn)證，需根據(jù)研究報(bào)告，在說明書中明示相關(guān)信息，若未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行磁共振兼容性的相關(guān)驗(yàn)證，需在說明書中進(jìn)行警示，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)。

（六）質(zhì)量管理體系文件

詳述產(chǎn)品的工藝原理和生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖，明確特殊過程和關(guān)鍵工序，提供特殊過程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工序的驗(yàn)證資料。明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料。當(dāng)某一生產(chǎn)過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測(cè)量加以驗(yàn)證時(shí)，需對(duì)這樣的過程實(shí)施確認(rèn)并提供相應(yīng)的過程確認(rèn)報(bào)告。

三、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第739號(hào)）[Z].2021.

[2]《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》（國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)）[Z].2021.

[3]《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）[Z].2014.

[4]《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號(hào)）[Z].2015.

[5]《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）[Z].2015.

[6]《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號(hào)）[Z].2017.

[7]《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第187號(hào)）[Z].2017.

[8]《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號(hào)文）[Z].2009.

[9]《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）[Z].2017.

[10]《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第75號(hào)）[Z]. 2021.

[11]《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第75號(hào)）[Z].2021.

[12]《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局2021年第73號(hào)）[Z].2021.

[13]《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）[Z].2016.

[14]《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）[Z].2018.

[15]《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號(hào)）[Z].2021.

[16]《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號(hào)）[Z].2021.

[17]GB/T 10610-2009,《產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范（GPS）表面結(jié)構(gòu)輪廓法評(píng)定表面結(jié)構(gòu)的規(guī)則和方法》[S].

[18]GB/T 4340.1-2009,《金屬材料 維氏硬度試驗(yàn) 第1部分：試驗(yàn)方法》[S].

[19]GB/T 13748.1-2013,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第1部分：鋁含量的測(cè)定》[S].

[20]GB/T 13748.2-2005,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第2部分：錫含量的測(cè)定 鄰苯二酚紫分光光度法》[S].

[21]GB/T 13748.3-2005,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第3部分：鋰含量的測(cè)定 火焰原子吸收光譜法》[S].

[22]GB/T 13748.4-2013,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第4部分：錳含量的測(cè)定 高碘酸鹽分光光度法》[S].

[23]GB/T 13748.5-2005,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第5部分：釔含量的測(cè)定 電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法》[S].

[24]GB/T 13748.6-2005,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第6部分：銀含量的測(cè)定 火焰原子吸收光譜法》[S].

[25]GB/T 13748.7-2013,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第7部分：鋯含量的測(cè)定》[S].

[26]GB/T 13748.8-2013,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第8部分：稀土含量的測(cè)定 重量法》[S].

[27]GB/T 13748.9-2013,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第9部分：鐵含量測(cè)定 鄰二氮雜菲分光光度法》[S].

[28]GB/T 13748.10-2013,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第10部分：硅含量的測(cè)定 鉬藍(lán)分光光度法》[S].

[29]GB/T 13748.12-2013,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第12部分：銅含量的測(cè)定》[S].

[30]GB/T 13748.15-2013,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第15部分：鋅含量的測(cè)定》[S].

[31]GB/T 13748.16-2005,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第16部分：鈣含量的測(cè)定 火焰原子吸收光譜法》[S].

[32]GB/T 13748.17-2005,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第17部分：鉀含量和鈉含量的測(cè)定 火焰原子吸收光譜法》[S].

[33]GB/T 13748.19-2005,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第19部分：鈦含量的測(cè)定 二安替比啉甲烷分光光度法》[S].

[34]GB/T 13748.20-2009,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第20部分：ICP-AES測(cè)定元素含量》[S].

[35]GB/T 13748.21-2009,《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法 第21部分：光電直讀原子發(fā)射光譜分析方法測(cè)定元素含量》[S].

[36]GB/T 16886.1-2011,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》[S].

[37]GB/T 16886.3-2019,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)》[S].

[38]GB/T 16886.4-2003,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇》[S].

[39]GB/T 16886.5-2017,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)》[S].

[40]GB/T 16886.6-2015,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)》[S].

[41]GB/T 16886.9-2017,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第9部分：潛在降解產(chǎn)物的定性和定量框架》[S].

[42]GB/T 16886.10-2017,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn)》[S].

[43]GB/T 16886.11-2011,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第11部分：全身毒性試驗(yàn)》[S].

[44]GB/T 16886.15-2003,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量》[S].

[45]GB/T 16886.16-2013,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第16部分：降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)》[S].

[46]GB/T 16886.17-2005,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第17部分：可瀝濾物允許限量的建立》[S].

[47]GB/T 16886.20-2015,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法》[S].

[48]YY0018-2016,《骨接合植入物 金屬接骨螺釘》[S].

[49]YY 0341.1-2020,《無源外科植入物 骨接合與脊柱植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求》[S].

[50]YY/T 0316-2016,《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》[S].

[51]YY/T 0340-2002,《外科植入物 基本原則》[S].

[52]YY/T 0343-2002,《外科金屬植入物液體滲透檢驗(yàn)》[S].

[53]YY/T 0640-2016,《無源外科植入物通用要求》[S].

[54]YY/T 1504-2016,《外科植入物 金屬接骨螺釘軸向拔出力試驗(yàn)方法》[S].

[55]YY/T 1505-2016 《外科植入物 金屬接骨螺釘自攻性能試驗(yàn)方法》[S].

[56]YY/T 1506-2016 《外科植入物 金屬接骨螺釘旋動(dòng)扭矩試驗(yàn)方法》[S].

[57]YY/T 1655-2019,《骨接合植入物 接骨板和接骨螺釘微動(dòng)腐蝕試驗(yàn)方法》[S].

[58]YY/T 0466.1-2016,《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》[S].

[59]ISO/TS 20721-2020,《Implants for surgery — General guidelines and requirements for assessment of absorbable metallic implants》[S].

[60]ASTM F3268-2018,《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》[S].

四、編寫單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心