附件：醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（2021年第73號）.doc

醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則

第一部分：主要定義和概念

一、前言

《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》提出了與醫(yī)療器械安全和性能相關(guān)的要求，部分條款特別提出，醫(yī)療器械在按照要求使用時，應(yīng)能夠達(dá)到其預(yù)期性能；與預(yù)期受益相比，其已知的、可預(yù)見的風(fēng)險以及副作用已被降至最低且可被接受。

由于醫(yī)療器械及其技術(shù)的多樣性，使注冊申請人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)在判斷現(xiàn)有證據(jù)是否足以證明產(chǎn)品對安全和性能基本原則的符合性時面臨較大挑戰(zhàn)。一些技術(shù)已使用多年，其安全性、臨床性能和/或有效性已得到充分認(rèn)知。另一方面，許多產(chǎn)品采用了尚未應(yīng)用于患者的新技術(shù)。此外，產(chǎn)品的適用范圍和臨床應(yīng)用可能有較大差異，終端用戶范圍較廣，使用經(jīng)驗多樣，均可影響臨床結(jié)果。

考慮到醫(yī)療器械相關(guān)情況的復(fù)雜性，當(dāng)證明產(chǎn)品對安全和性能基本原則的符合性時，需基于個案分析以評估臨床證據(jù)是否可接受。因此，了解醫(yī)療器械如何完成符合性評估，以及臨床評價在此過程中所起的作用是非常重要的。

二、適用范圍

本部分主要介紹臨床評價和臨床證據(jù)相關(guān)概念，闡述臨床試驗、臨床數(shù)據(jù)、臨床評價以及臨床證據(jù)之間的關(guān)系。本部分的定義和概念，用于醫(yī)療器械對安全和性能基本原則的符合性的建立和保持，不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。

本部分是醫(yī)療器械臨床評價通用指導(dǎo)原則體系的一部分，與《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件相互引用。

三、定義和概念

（一）臨床試驗

定義：為評價醫(yī)療器械的安全性、臨床性能和/或有效性，在一例或多例受試者中開展的系統(tǒng)性的試驗或研究。

解釋：臨床試驗包括可行性試驗、為獲得上市批準(zhǔn)而進(jìn)行的試驗，以及在上市批準(zhǔn)后開展的試驗。

（二）臨床數(shù)據(jù)

定義：在醫(yī)療器械臨床使用過程中產(chǎn)生的安全性、臨床性能和/或有效性信息。

解釋：臨床數(shù)據(jù)的來源包括：

1.申報產(chǎn)品上市前和上市后臨床試驗數(shù)據(jù)；

2.同品種醫(yī)療器械上市前和上市后的臨床試驗數(shù)據(jù)；

3.已發(fā)表和/或未發(fā)表的申報產(chǎn)品或同品種醫(yī)療器械的臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)；

4.其他來源的臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)，如登記研究、不良事件數(shù)據(jù)庫和病歷數(shù)據(jù)等。

（三）臨床評價

定義：采用科學(xué)合理的方法對臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價，以確認(rèn)醫(yī)療器械在其適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的持續(xù)進(jìn)行的活動。

解釋：臨床評價由注冊申請人實施，用于論證產(chǎn)品對安全和性能基本原則的符合性。臨床評價的結(jié)果是臨床評價報告，可提供給監(jiān)管部門進(jìn)行審評。臨床評價報告對臨床數(shù)據(jù)及其質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)闡述，論證臨床數(shù)據(jù)如何證明產(chǎn)品對安全和性能基本原則的符合性。臨床評價需持續(xù)開展，產(chǎn)品上市后，注冊申請人需對產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性信息進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，并根據(jù)更新的信息，進(jìn)行風(fēng)險受益再評估。

臨床評價的輸入主要是來源于臨床試驗報告、臨床文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)產(chǎn)品特征、適用范圍、注冊申請人宣稱、警示及注意事項的充分性、臨床使用經(jīng)驗的不同，論證產(chǎn)品對安全和性能基本原則符合性需要的臨床數(shù)據(jù)和證據(jù)亦不相同。臨床評價旨在證明，與患者受益相比，產(chǎn)品使用相關(guān)的風(fēng)險可接受，且能較高程度地保護(hù)患者健康及安全。因此臨床評價需與風(fēng)險管理文件相互參照。

（四）臨床證據(jù)

定義：與醫(yī)療器械相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)及其評價。

解釋：臨床證據(jù)是醫(yī)療器械技術(shù)文檔的重要組成部分，與其他設(shè)計驗證及確認(rèn)文件、產(chǎn)品描述、說明書和標(biāo)簽、風(fēng)險分析及生產(chǎn)信息共同論證產(chǎn)品對安全和性能基本原則的符合性。通過與技術(shù)文檔相關(guān)內(nèi)容相互參照，以對其進(jìn)行合理解釋。

注冊申請人可根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)的要求，提交臨床證據(jù)以供監(jiān)管部門審評。臨床證據(jù)可用于支持產(chǎn)品上市，包括產(chǎn)品的適用范圍以及對于產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的宣稱。圖1 顯示臨床證據(jù)的需求如何推動數(shù)據(jù)生成以及臨床評價的過程。

產(chǎn)品上市后，申報產(chǎn)品和/或同品種器械在臨床實際使用中將產(chǎn)生新的安全性、臨床性能和/或有效性信息，注冊申請人需在產(chǎn)品全生命周期中進(jìn)行周期性審核并更新臨床證據(jù)。

四、參考文獻(xiàn)

[1] IMDRF GRRP WG/N47 FINAL: 2018Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices and IVD Medical Devices

[2] IMDRF Registry WG/N33FINAL: 2016Principles of International System of Registries Linked to Other Data Sources and Tools

[3] GHTF SG1/ N78:2012Principles of Conformity Assessment for Medical Devices.

[4] ISO14155 2020Clinical Investigation of Medical Devices for Human Subjects — Good Clinical Practice.

第二部分 臨床評價

一、前言

（一）臨床評價的定義

本文件中提及的臨床評價，指的是采用科學(xué)合理的方法對臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價，以確認(rèn)醫(yī)療器械在其適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的持續(xù)進(jìn)行的活動。

（二）全生命周期臨床評價

臨床評價需持續(xù)開展，貫穿醫(yī)療器械全生命周期。在設(shè)計開發(fā)階段，臨床評價需確定上市前產(chǎn)品評價所需的臨床數(shù)據(jù)，判斷是否需要開展臨床試驗以及需要觀察的臨床終點。產(chǎn)品上市后，隨著產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性信息的不斷更新，需周期性的進(jìn)行臨床評價。上述更新信息將作為風(fēng)險管理的輸入，可能引起風(fēng)險評估、臨床證據(jù)、說明書、標(biāo)簽和上市后活動的更改。

（三）臨床評價的重要性

產(chǎn)品注冊時，申請人應(yīng)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)姆闲栽u估，證明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》。申請人需證明，在適用范圍下，產(chǎn)品已達(dá)到預(yù)期性能；與受益相比，已知以及可預(yù)見的風(fēng)險已降至最低并可接受。對醫(yī)療器械安全性、臨床性能和/或有效性的任何宣稱均可得到適當(dāng)證據(jù)的支持。

注冊申請人需實施并維持上市后監(jiān)測計劃，對產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，并將其作為質(zhì)量管理體系的一部分。上市后監(jiān)測的范圍和性質(zhì)應(yīng)與產(chǎn)品及其適用范圍相適應(yīng)。注冊申請人需使用上市后監(jiān)測計劃產(chǎn)生的數(shù)據(jù)（如不良事件報告、上市后臨床試驗、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等）開展臨床評價，周期性審核產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性以及風(fēng)險受益評估，并更新臨床證據(jù)。

持續(xù)開展臨床評價使注冊申請人可根據(jù)相關(guān)法規(guī)要求，對產(chǎn)品風(fēng)險受益的重大變化，或者需對禁忌證、警告、預(yù)防措施或說明書等方面進(jìn)行變更時，向監(jiān)管機(jī)構(gòu)申請變更注冊、說明書更改告知等事項。

（四）臨床評價的流程

1.識別需要臨床數(shù)據(jù)支持的安全和性能基本原則；

2.識別與產(chǎn)品及其適用范圍相關(guān)的可用的臨床數(shù)據(jù)；

3.根據(jù)產(chǎn)品在適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的論證需要，評價臨床數(shù)據(jù)的適宜性和貢獻(xiàn)；

4.在上述流程的基礎(chǔ)上，根據(jù)安全性、臨床性能和/或有效性剩余問題的解決需要，產(chǎn)生新的臨床數(shù)據(jù)；

5.匯總所有臨床數(shù)據(jù)，得出產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的結(jié)論。

上述流程的結(jié)果應(yīng)文件化，以形成臨床評價報告。臨床評價報告及作為其基礎(chǔ)的臨床數(shù)據(jù)將作為產(chǎn)品的臨床證據(jù)。

注冊申請人使用臨床證據(jù)，以及其他設(shè)計驗證和確認(rèn)文件、器械描述、說明書和標(biāo)簽、風(fēng)險分析以及生產(chǎn)信息，論證產(chǎn)品對安全和性能基本原則的符合性。上述信息和文件是醫(yī)療器械技術(shù)文檔的一部分。

（五）臨床評價的詳細(xì)程度

為有效論證產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性，臨床評價需全面、客觀（同時考慮有利和不利數(shù)據(jù)）。然而，產(chǎn)品所用技術(shù)的類型、歷史及其風(fēng)險存在較大差異。許多產(chǎn)品通過漸進(jìn)性創(chuàng)新而開發(fā)或改進(jìn)，并非全新產(chǎn)品。此種產(chǎn)品通常可利用同品種器械安全性、臨床性能和/或有效性的臨床經(jīng)驗和文獻(xiàn)報告作為其臨床證據(jù)，從而降低了申報產(chǎn)品開展臨床試驗獲取數(shù)據(jù)的需求。

臨床評價的深度和廣度需與產(chǎn)品的性質(zhì)、適用范圍以及風(fēng)險相適應(yīng)。因此，本指南將不提出臨床評價的具體要求。如有針對特定產(chǎn)品的臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布，則相應(yīng)產(chǎn)品臨床評價工作需遵循有關(guān)要求。

二、范圍

本部分旨在指導(dǎo)注冊申請人，如何開展臨床評價并形成文件，并將其作為符合性評估的一部分。同時，本文件旨在指導(dǎo)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如何評估注冊申請人提交的臨床證據(jù)。

本部分包括臨床評價的基本原則；如何識別有關(guān)的臨床數(shù)據(jù)；如何評估和匯總臨床數(shù)據(jù)；如何將臨床評價文件化，以形成臨床評價報告。

本部分是醫(yī)療器械臨床評價通用指導(dǎo)原則體系的一部分，與《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件相互引用。

本部分適用于醫(yī)療器械，不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。

三、臨床評價的基本原則

（一）臨床評價的范圍

臨床評價對申報產(chǎn)品適用范圍下的上市前和上市后臨床數(shù)據(jù)（包括安全性、臨床性能和/或有效性數(shù)據(jù)）進(jìn)行綜合分析，包括申報產(chǎn)品的數(shù)據(jù)以及注冊申請人選擇的同品種醫(yī)療器械的數(shù)據(jù)。

評價必須對產(chǎn)品相關(guān)的臨床宣稱、說明書和標(biāo)簽中產(chǎn)品臨床使用信息（特別是禁忌證、預(yù)防措施/警告）的充分性以及說明書的適宜性進(jìn)行確認(rèn)。

根據(jù)需從臨床角度確認(rèn)的安全和性能基本原則，確定臨床評價范圍，考慮因素包括：

1.需要特別關(guān)注的設(shè)計特征或者目標(biāo)使用人群。

臨床評價需涵蓋可導(dǎo)致特別性能或安全關(guān)注的所有設(shè)計特征（例如含藥器械、人源或動物源組分）、器械的適用范圍及臨床使用相關(guān)信息（例如目標(biāo)人群和疾病、警告、禁忌證以及使用方法）以及注冊申請人宣稱的產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性。臨床評價范圍的確定需依據(jù)風(fēng)險管理文件，二者可相互參考。風(fēng)險管理過程識別產(chǎn)品相關(guān)風(fēng)險并對風(fēng)險進(jìn)行控制，臨床評價需關(guān)注剩余風(fēng)險的可接受性。

2.將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性。

本指導(dǎo)原則中提及的對比器械，指的是注冊申請人選擇的，旨在將其臨床數(shù)據(jù)用于支持申報產(chǎn)品臨床評價的醫(yī)療器械。需從適用范圍、技術(shù)特征、生物學(xué)特性等相關(guān)方面考慮對比器械的信息是否可用于申報產(chǎn)品的臨床評價。

當(dāng)對比器械的適用范圍、技術(shù)和/或生物學(xué)特性與申報產(chǎn)品具有廣泛相似性時，可將其視為同品種醫(yī)療器械。同品種醫(yī)療器械包括可比器械和等同器械兩種情形。某些情形下，申報產(chǎn)品的適用范圍與同品種醫(yī)療器械相同，技術(shù)特征和/或生物學(xué)特性與同品種醫(yī)療器械的相似程度使二者的安全性、臨床性能和/或有效性不存在顯著的臨床差異，認(rèn)為二者具有等同性。等同器械是同品種醫(yī)療器械的理想情形。當(dāng)對比器械與申報產(chǎn)品不具有等同性，但二者在適用范圍、技術(shù)特征和/或生物學(xué)特性具有廣泛相似性時，可將對比器械視為可比器械。

注冊申請人可通過同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行申報產(chǎn)品的全部或部分臨床評價，但必須考慮差異性對產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性產(chǎn)生的影響。

產(chǎn)品的適用范圍包括適應(yīng)證、適用人群、使用部位、疾病的階段和嚴(yán)重程度等；技術(shù)特征包括產(chǎn)品設(shè)計、工作原理、技術(shù)參數(shù)、理化特性、關(guān)鍵性能要求等；生物學(xué)特性包括降解特征和生物學(xué)反應(yīng)等。論證對比器械與申報產(chǎn)品是否具有廣泛相似性（即注冊申請人選擇的對比器械是否為同品種醫(yī)療器械）的需考慮事項見附件1，相應(yīng)要求及需在臨床評價報告中體現(xiàn)的內(nèi)容見《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》，等同性論證的具體要求見《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》。注冊申請人需對非臨床支持性信息進(jìn)行評估、總結(jié)并將其歸入臨床評價報告，但是臨床評價不對申報產(chǎn)品的技術(shù)特征和生物學(xué)特性進(jìn)行全面評估。

3.用于臨床評價的數(shù)據(jù)來源和數(shù)據(jù)類型。

注冊申請人可利用本部分第四章中規(guī)定的一種或多種來源的數(shù)據(jù)。選擇數(shù)據(jù)類型時，考慮因素包括產(chǎn)品設(shè)計、適用范圍以及風(fēng)險、產(chǎn)品技術(shù)的發(fā)展背景（新技術(shù)還是成熟技術(shù)）、成熟技術(shù)的臨床使用。如果產(chǎn)品基于現(xiàn)有成熟技術(shù)且不改變適用范圍時，最有可能通過同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)完成臨床評價。基于無經(jīng)驗或經(jīng)驗極少的新技術(shù)或者現(xiàn)有技術(shù)擴(kuò)展適用范圍的高風(fēng)險產(chǎn)品，更有可能要求提供臨床試驗數(shù)據(jù)。注冊申請人需要考慮每種數(shù)據(jù)類型的優(yōu)勢和局限性。

（二）臨床評價流程

確定評價范圍后，臨床評價包括三個階段（見圖1）：

1.識別相關(guān)臨床數(shù)據(jù)；

2.評估各數(shù)據(jù)集的適宜性和貢獻(xiàn)；

3.分析各數(shù)據(jù)集，得出產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性以及產(chǎn)品臨床使用相關(guān)信息方面（如說明書和標(biāo)簽等）相關(guān)的結(jié)論。

上述階段包含于在本文件不同章節(jié)。

臨床評價的最后階段，需起草臨床評價報告，其與相關(guān)臨床數(shù)據(jù)一起，形成臨床證據(jù)。

若臨床證據(jù)不足以論證產(chǎn)品對安全和性能基本原則的符合性，則注冊申請人需要生成新的數(shù)據(jù)（例如開展臨床試驗、擴(kuò)大文獻(xiàn)檢索的范圍）。因此，臨床評價過程可能重復(fù)以上流程。

（三）臨床評價人員

臨床評價由具備適當(dāng)經(jīng)驗的人員開展。注冊申請人需通過臨床評價人員具有的專業(yè)水平以及經(jīng)驗，論述臨床評價人員選擇的合理性。

評價人員一般需具備以下知識：

1.產(chǎn)品技術(shù)及其使用；

2.研究方法（如臨床試驗設(shè)計和生物統(tǒng)計學(xué)）；

3.預(yù)期診療疾病的診斷和管理。

四、臨床評價的數(shù)據(jù)/文件來源（第1階段）

臨床評價中使用的申報產(chǎn)品或同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)可能由注冊申請人或第三方持有，或者可從科學(xué)文獻(xiàn)中獲取。注冊申請人需識別與產(chǎn)品有關(guān)的數(shù)據(jù)，并決定臨床評價所需要的數(shù)據(jù)類型和數(shù)量。

（一）臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)

文獻(xiàn)檢索可用于識別非注冊申請人持有、可論證產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的已發(fā)表臨床數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)檢索產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可能直接與申報產(chǎn)品或同品種醫(yī)療器械相關(guān)，如由第三方實施的申報產(chǎn)品臨床試驗報告、不良事件報告等。

對于部分產(chǎn)品，文獻(xiàn)檢索產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)將構(gòu)成臨床證據(jù)的一部分。因此，在進(jìn)行文獻(xiàn)綜述時，需在合理情形下進(jìn)行全面檢索。

對于已發(fā)表數(shù)據(jù)，需評估其對產(chǎn)品性能與安全性論證的貢獻(xiàn)。由于試驗設(shè)計或分析方面的不足，部分臨床文獻(xiàn)不適于論證產(chǎn)品的臨床性能和/或有效性，可能可用于產(chǎn)品的安全性評估。

基于需解決的問題，構(gòu)建檢索策略并制定檢索方案，以識別、選擇、整理相關(guān)出版文獻(xiàn)。在注冊申請人確定的臨床評價范圍下，檢索方案需由具備信息檢索專業(yè)知識的人員制定并實施。信息檢索專家的參與將有助于優(yōu)化數(shù)據(jù)檢索。

文獻(xiàn)檢索方案需包括數(shù)據(jù)來源以及選擇理由、數(shù)據(jù)庫檢索策略、文獻(xiàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)以及其確定理由、多個文獻(xiàn)中重復(fù)數(shù)據(jù)的解決策略。

文獻(xiàn)檢索結(jié)束后，需編制文獻(xiàn)檢索報告。文獻(xiàn)檢索報告中需納入文獻(xiàn)檢索方案的內(nèi)容、注明方案偏離、呈現(xiàn)檢索結(jié)果。文獻(xiàn)檢索報告記錄的內(nèi)容需確保檢索方法可被嚴(yán)格評估，檢索結(jié)果可被驗證，檢索可重現(xiàn)。附件2提供了文獻(xiàn)檢索報告的參考格式。附件3提供了文獻(xiàn)檢索報告中文獻(xiàn)選擇的參考方法。

臨床評價人員需將以下文檔用于臨床評價過程，包括文獻(xiàn)檢索方案、文獻(xiàn)檢索報告以及相關(guān)文獻(xiàn)，這些文檔是臨床證據(jù)以及醫(yī)療器械技術(shù)文檔的組成部分。臨床評價人員對臨床文獻(xiàn)支持產(chǎn)品適用范圍的程度進(jìn)行評估，是臨床評價的重要步驟。

臨床評價人員需審閱文獻(xiàn)全文及其參考文獻(xiàn)，以審核文獻(xiàn)中使用的方法學(xué)（數(shù)據(jù)偏倚的潛在來源）、報告的結(jié)果、結(jié)論的有效性。文獻(xiàn)摘要由于缺乏充分信息，可能難以對上述事項進(jìn)行全面且獨立的評價。

（二）臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)

該類臨床數(shù)據(jù)來源于除臨床試驗外的臨床使用，與申報產(chǎn)品或同品種醫(yī)療器械相關(guān)，包括但不限于上市后監(jiān)測報告、登記數(shù)據(jù)或者病歷數(shù)據(jù)（可能包含未發(fā)表的長期安全性、臨床性能和/或有效性數(shù)據(jù)）；不良事件數(shù)據(jù)庫（由注冊申請人或監(jiān)管機(jī)構(gòu)持有）；臨床相關(guān)的糾正措施的詳細(xì)信息（如召回、通告、風(fēng)險警告等）。

與臨床試驗相比，臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)是在更大量、多樣性且復(fù)雜的人群中，更廣泛且可能更缺乏經(jīng)驗的使用者中獲取的真實世界經(jīng)驗。這些數(shù)據(jù)有助于識別產(chǎn)品相關(guān)的罕見嚴(yán)重不良事件，提供安全性、臨床性能和/或有效性的長期信息（包括耐久性數(shù)據(jù)以及失效模式信息），闡明使用者“學(xué)習(xí)曲線”?；诔墒旒夹g(shù)的低風(fēng)險產(chǎn)品不會成為科學(xué)文獻(xiàn)或者臨床試驗的對象，因此，臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)是其有益的臨床數(shù)據(jù)來源。

如果注冊申請人使用臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)，需確保數(shù)據(jù)中包含足夠信息，以合理、客觀地評價數(shù)據(jù)，就數(shù)據(jù)對申報產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的重要性得出結(jié)論。沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)支持的臨床經(jīng)驗報告不能使用。

本指導(dǎo)原則中提及的上市后監(jiān)測報告由該產(chǎn)品的注冊申請人編制，通常包括產(chǎn)品的上市情況（準(zhǔn)予上市的國家以及開始供應(yīng)的日期）、在報告期間采取的監(jiān)管行為（例如召回、通告）、不良事件表格（特別是嚴(yán)重事件，按照與器械相關(guān)或者無關(guān)進(jìn)行分類）以及不良事件發(fā)生率的估計。與產(chǎn)品使用相關(guān)的上市后不良事件數(shù)據(jù)通常更有意義，但是需要注意，不同國家之間的報告要求可能存在較大差異。對于某些產(chǎn)品，上市后監(jiān)測報告的數(shù)據(jù)分析可能為其安全性、臨床性能和/或有效性提供合理保證。

建議提供器械相關(guān)不良事件的匯總表，關(guān)注嚴(yán)重不良事件，基于產(chǎn)品作用方式，評述器械相關(guān)不良事件為預(yù)期/非預(yù)期不良事件。新識別的、在風(fēng)險管理文件中未考慮到的危害應(yīng)被解決，描述額外的風(fēng)險降低措施（如設(shè)計變更、說明書和標(biāo)簽修改等）。

符合《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件相關(guān)要求的登記數(shù)據(jù)可考慮用于臨床評價。為支持監(jiān)管目的，需對所用登記數(shù)據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行謹(jǐn)慎評估。相關(guān)指導(dǎo)原則將提供利用國際登記系統(tǒng)開展器械全生命周期臨床評價的方法原則，以及如何使用登記系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)支持監(jiān)管決策。

（三）通過臨床試驗產(chǎn)生的數(shù)據(jù)

本款內(nèi)容適用于注冊申請人按照適用法規(guī)，為進(jìn)行符合性評估而專門開展的臨床試驗。應(yīng)按照醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理相關(guān)文件，對臨床試驗進(jìn)行設(shè)計、實施和報告。

對于注冊申請人實施的臨床試驗，需將臨床試驗設(shè)計、倫理委員會和監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)、實施、結(jié)果和結(jié)論相關(guān)的文檔用于臨床評價過程。這些文件可能包括臨床試驗方案，臨床試驗方案的修改及修改理由，各臨床試驗機(jī)構(gòu)的倫理委員會意見（包括經(jīng)過批準(zhǔn)的知情同意書以及患者須知文件的樣稿），病例報告表樣稿、以及經(jīng)研究者簽名并注明日期的臨床試驗報告。

臨床試驗方案規(guī)定預(yù)期如何開展試驗，包含關(guān)于試驗設(shè)計的重要信息，如受試者的選擇與分配、設(shè)盲（受試者與研究者的設(shè)盲）以及療效的測量，上述信息可為確定產(chǎn)品性能時，進(jìn)行偏倚評估的重要的信息來源。另外，臨床試驗方案還規(guī)定了受試者的隨訪、統(tǒng)計分析方法以及結(jié)果的記錄方法，這些因素可影響性能與安全性結(jié)果的質(zhì)量、完整性以及重要性。

另外，通過臨床試驗方案及其修正案、臨床試驗報告，臨床評價人員需能夠?qū)σ韵虑闆r進(jìn)行評估：試驗是否按照方案開展；如果出現(xiàn)方案偏離，該偏離對試驗結(jié)果準(zhǔn)確度的影響，以及偏離對產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性推斷的影響。

臨床試驗報告由研究者簽字，以保證其準(zhǔn)確反映臨床試驗的實施過程和結(jié)果。

開展臨床評價時，需評估臨床試驗是否符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的倫理原則以及適用的醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理相關(guān)文件。對于不符合上述要求的臨床試驗，不納入臨床評價，并在臨床評價報告中明確不納入的理由。

五、臨床數(shù)據(jù)的評估（第2階段）

進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)評估，旨在了解數(shù)據(jù)的優(yōu)點和局限性。對不同來源的數(shù)據(jù)進(jìn)行評估，確定其對產(chǎn)品待解決問題的適宜性以及其對證明產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的貢獻(xiàn)（包括關(guān)于安全性、臨床性能和/或有效性的特定宣稱）。

需對數(shù)據(jù)的質(zhì)量以及其與申報產(chǎn)品的相關(guān)性（即數(shù)據(jù)應(yīng)來自申報產(chǎn)品或者同品種醫(yī)療器械）進(jìn)行評估。另外，數(shù)據(jù)需包含足夠的信息，以使臨床評價人員可進(jìn)行合理、客觀的評估，對數(shù)據(jù)在申報產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性方面的貢獻(xiàn)得出結(jié)論。

為確定每個數(shù)據(jù)子集對于產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性論證的貢獻(xiàn)，需開展進(jìn)一步的評估。臨床評價人員需審核數(shù)據(jù)產(chǎn)生及收集的方法，并評估觀察到的性能或安全性結(jié)果多大程度上可視為器械干預(yù)的結(jié)果，還是由于混雜的影響（如疾病的自然進(jìn)展、伴隨治療）或者由偏倚導(dǎo)致。臨床評價人員還需評估臨床數(shù)據(jù)的收集是否遵守適用的法規(guī)要求，以及臨床數(shù)據(jù)是否適用于預(yù)期使用人群。附件4提供了境外臨床數(shù)據(jù)可用性的考慮事項，具體要求參考《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》。

單一的、完全成熟的臨床數(shù)據(jù)評估方法尚不存在。因此，臨床評價人員需事先確定用于特定情形的恰當(dāng)?shù)脑u價標(biāo)準(zhǔn)，評價標(biāo)準(zhǔn)的使用需具有一致性。附件5提供了有助于建立評價標(biāo)準(zhǔn)的示例。

對于低風(fēng)險產(chǎn)品以及技術(shù)成熟的產(chǎn)品，所提供的數(shù)據(jù)可為定性數(shù)據(jù)而非定量數(shù)據(jù)，因此評價標(biāo)準(zhǔn)也需相應(yīng)調(diào)整。評價人員需說明評價標(biāo)準(zhǔn)的確定依據(jù)。

為對產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性進(jìn)行分別分析，需對上述數(shù)據(jù)進(jìn)行分類（雖然可能存在重疊）。如產(chǎn)品具有額外宣稱，需根據(jù)產(chǎn)品特征及其適用范圍，進(jìn)行額外的分類。同時，還需根據(jù)數(shù)據(jù)的相對貢獻(xiàn)，對其進(jìn)行加權(quán)。附件6提供了數(shù)據(jù)評估方法舉例。

六、臨床數(shù)據(jù)的分析（第3階段）

分析階段需確定，經(jīng)評估適用的臨床數(shù)據(jù)集，是否可用于產(chǎn)品的風(fēng)險/受益分析，產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的論證。

臨床數(shù)據(jù)的分析方法包括定量分析和定性分析。鑒于目前多數(shù)產(chǎn)品為漸進(jìn)性設(shè)計變更，對臨床試驗的需求有限，其臨床評價將大量使用臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)，可能將使用定性分析方法（如描述性方法）。

使用評估階段制定的評價標(biāo)準(zhǔn)，對證明產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的數(shù)據(jù)集進(jìn)行評價。對數(shù)據(jù)集的結(jié)果進(jìn)行研究，識別產(chǎn)品性能與風(fēng)險在不同數(shù)據(jù)集之間的一致性。如不同數(shù)據(jù)集的結(jié)果相似，將增加產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的確定性。如不同數(shù)據(jù)集的結(jié)果不一致，需明確造成差異的原因。不管結(jié)果如何，臨床評價需納入所有數(shù)據(jù)集。

最后，臨床評價人員需考慮，臨床證據(jù)與其他設(shè)計驗證和確認(rèn)文件、器械描述、說明書和標(biāo)簽、風(fēng)險分析以及生產(chǎn)信息進(jìn)行綜合分析時，能夠確證：

（一）產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期性能；

（二）產(chǎn)品未對患者或者使用者產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)陌踩詥栴}；

（三）與患者受益相比，器械使用有關(guān)的風(fēng)險可接受；

（四）符合安全和性能基本原則；

（五）是否需要開展上市后研究。

以下因素需予以考慮：使用產(chǎn)品的患者數(shù)量、患者隨訪的類型和適當(dāng)性、不良事件的數(shù)量及嚴(yán)重性、對已識別的危害相關(guān)風(fēng)險評估的充分性、診斷或治療病癥的嚴(yán)重性以及自然病程。還應(yīng)考慮是否有可替代的診斷或治療方式，以及當(dāng)前的診療水平。

需對說明書和標(biāo)簽等文件進(jìn)行審核，以確保其與臨床數(shù)據(jù)一致，且已列明所有危害以及其他相關(guān)臨床信息。

七、臨床評價報告

臨床評價結(jié)束后，應(yīng)編制臨床評價報告，包括評價范圍和內(nèi)容的概述；輸入的臨床數(shù)據(jù)；評估和分析過程；對產(chǎn)品安全性，臨床性能和/或有效性的結(jié)論。

臨床評價報告作為獨立文件被監(jiān)管機(jī)構(gòu)審核，需包含足夠的信息，包括：

（一）產(chǎn)品基于的技術(shù)、適用范圍以及對器械安全性，臨床性能和/或有效性的宣稱；

（二）臨床數(shù)據(jù)的性質(zhì)和程度；

（三）已有信息（如臨床數(shù)據(jù)）如何論證產(chǎn)品的安全性，臨床性能和/或有效性。

臨床評價報告需由臨床評價人員簽名并注明日期，并附有臨床評價人員的被選擇理由。

注冊申請人可參考《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求和格式，編寫臨床評價報告。需強(qiáng)調(diào)的是，臨床評價報告的詳細(xì)程度可視臨床評價的范圍而有所不同。例如，當(dāng)注冊申請人依據(jù)同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)完成臨床評價時，如注冊申請人持有同品種醫(yī)療器械的臨床評價報告，可引用同品種醫(yī)療器械臨床評價報告中的數(shù)據(jù)摘要與分析章節(jié)，同時同品種醫(yī)療器械的臨床評價報告將成為申報產(chǎn)品臨床證據(jù)的一部分。

八、定義

不良事件：對患者/受試者、使用者或其他人員不利的醫(yī)學(xué)事件。在臨床試驗中，不良事件是指在醫(yī)療器械臨床試驗過程中出現(xiàn)的不利的醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗醫(yī)療器械相關(guān)。在臨床經(jīng)驗中，不良事件包括可能與醫(yī)療器械有關(guān)的不利的醫(yī)學(xué)事件。

臨床性能：醫(yī)療器械實現(xiàn)其預(yù)期臨床用途的能力。

對比器械：注冊申請人選擇的，旨在將其臨床數(shù)據(jù)用于支持申報產(chǎn)品臨床評價的醫(yī)療器械。

符合性評價：注冊申請人按照監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，對生成的證據(jù)及其過程進(jìn)行系統(tǒng)性檢查，以確定醫(yī)療器械符合安全和性能基本原則。

有效性：醫(yī)療器械在其適用范圍內(nèi)獲得有臨床意義的結(jié)果的能力。

適用范圍：注冊申請人在技術(shù)規(guī)范、說明書及相關(guān)信息中提供的，關(guān)于產(chǎn)品使用、過程或服務(wù)的客觀目的。

公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)：被認(rèn)可的、依據(jù)其可推定產(chǎn)品符合特定的安全和性能基本原則的標(biāo)準(zhǔn)。

安全性：在適用范圍內(nèi)使用產(chǎn)品時，與受益相比，風(fēng)險可接受。

嚴(yán)重不良事件：導(dǎo)致死亡或者健康狀況嚴(yán)重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需要住院治療或者延長住院時間、需要進(jìn)行醫(yī)療以避免對身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成永久性缺陷；導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等的不良事件。

技術(shù)文檔：證明產(chǎn)品對安全和性能基本原則符合性的文檔化證據(jù)，通常為質(zhì)量管理體系的輸出。

九、參考文獻(xiàn)

（一）IMDRF/GHTF最終文件

[1] GHTF SG1/ N044:2008 Role of Standards in the Assessment of Medical Devices.

[2] GHTF SG1/ N071:2012 Definition of the Terms ‘Medical Device’ and ‘In Vitro Diagnostic （IVD） Medical Device’.

[3] GHTF SG1/ N78:2012 Principles of Conformity Assessment for Medical Devices.

[4] IMDRF GRRP WG/N47 FINAL: 2018 Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices and IVD Medical Devices.

[5] IMDRF SaMD WG/N41:2017 Software as a Medical Device （SaMD）: Clinical Evaluation.

[6] IMDRF Registry WG/N33FINAL:2016 Principles of International System of Registries Linked to Other Data Sources and Tools.

[7] IMDRF Registry WG/N42FINAL:2017 Methodological Principles in the Use of International Medical Device Registry Data.

[8] IMDRF Registry WG/N46 FINAL:2018Tools for Assessing the Usability of Registries in Support of Regulatory Decision-Making.

[9] GHTF SG1/N011R20:2008 Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices （STED）.

[10]IMDRF MDCE WG/ N55FINAL:2019 Clinical Evidence – Key definitions and Concepts.

（二）國際標(biāo)準(zhǔn)

[11] ISO 14155: 2020 Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice.

[12] ISO 14971:2019 Medical devices - Application of risk management to medical devices.

附件：1.論證申報產(chǎn)品與對比器械廣泛相似性的考慮事項

          2.文獻(xiàn)檢索報告的參考格式

          3.文獻(xiàn)檢索報告中文獻(xiàn)選擇方法

          4.境外臨床數(shù)據(jù)可用性的考慮事項

          5.建立數(shù)據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素

          6.參考評估方法

附件1

論證申報產(chǎn)品與對比器械廣泛相似性的<>考慮事項

論證申報產(chǎn)品與對比器械是否具有廣泛相似性時可能的考慮事項舉例如下。需提供總結(jié)性文檔論述下列因素如何支持可比性論證。某些情況下，可能需開展額外的測試以確立可比性的程度。

一、適用范圍：

適應(yīng)證，包括產(chǎn)品預(yù)防、診斷、緩解、治療或者監(jiān)護(hù)的疾病或癥狀

疾病的嚴(yán)重程度和階段

患者人群（如年齡、性別、生理學(xué)信息）

適用部位（人體部位、器官、產(chǎn)品接觸的組織或體液）

接觸類型（如黏膜接觸/侵入/植入）

與人體接觸的時間

使用環(huán)境（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家用）

預(yù)期使用者（如由專業(yè)醫(yī)務(wù)人員/非專業(yè)人士）

重復(fù)使用，包括重復(fù)使用次數(shù)或持續(xù)時間

二、技術(shù)特征

設(shè)計（如尺寸和公差；各組件如何組合使用）

材料（如化學(xué)配方、添加劑、加工方法（如鑄造）、狀態(tài)（如結(jié)晶狀態(tài)））

技術(shù)參數(shù)和特性，如理化特性（如能量強(qiáng)度和類型）、波長、孔隙率、粒徑、黏度、納米技術(shù)、比質(zhì)量、原子夾雜（如氮碳共滲）、氧化性、抗拉強(qiáng)度和降解特征等

關(guān)鍵性能要求

工作原理

三、生物學(xué)特性

降解性能

生物學(xué)反應(yīng)（如炎性反應(yīng)，免疫反應(yīng)，組織整合等）

附件2

文獻(xiàn)檢索報告的參考格式

一、產(chǎn)品名稱及型號規(guī)格

二、文獻(xiàn)檢索范圍（與臨床評價范圍一致）

（一）方法

1.檢索日期

2.文獻(xiàn)檢索人員姓名

3.文獻(xiàn)檢索覆蓋的時間范圍

4.文獻(xiàn)來源及選擇理由

（1）科學(xué)數(shù)據(jù)庫–如中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、美國《醫(yī)學(xué)索引》（MEDLINE）、荷蘭《醫(yī)學(xué)文摘》（EMBASE）

（2）系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)庫（如科克倫系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫（Cochrane Database of Systematic Reviews））

（3）臨床試驗注冊中心（如科克倫臨床對照試驗中心注冊數(shù)據(jù)庫（CENTRAL））

包括來源數(shù)據(jù)庫的選擇理由，說明提高檢出率的輔助策略 （如檢查文獻(xiàn)的參考書目、人工檢索文獻(xiàn)等）

5.檢索詳細(xì)信息

（1）檢索詞（關(guān)鍵詞、索引詞）及其關(guān)系

（2）所用媒體，如線上、CD-ROM（包括發(fā)布日期和版本）

6.文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

（二）結(jié)果

1.每個數(shù)據(jù)庫中檢索到的文獻(xiàn)列表

2.文獻(xiàn)選擇過程（選擇方法參見附件3）

附件3

文獻(xiàn)檢索報告中文獻(xiàn)選擇方法

附件4

境外臨床數(shù)據(jù)可用性的考慮事項

按照適用的臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）以及倫理要求開展臨床試驗時，產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)需考慮予以接受。臨床數(shù)據(jù)的適用性取決于監(jiān)管要求、內(nèi)在和外在因素的差異性。

一、法規(guī)要求的差異

臨床試驗需遵守其所在監(jiān)管區(qū)域的相關(guān)法規(guī)（如GCP），需考慮到產(chǎn)品擬上市區(qū)域臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的適用要求。臨床試驗未能滿足上述區(qū)域適用要求的部分，需予以解釋和論證。

二、內(nèi)在或外在因素

臨床數(shù)據(jù)適用性相關(guān)的內(nèi)在和外在因素包括：

內(nèi)在因素：人類遺傳學(xué)特征或人口學(xué)因素，包括種族、年齡、性別等方面。

外在因素：臨床實踐、社會環(huán)境、自然環(huán)境、文化因素、生活行為因素、罕見病或地方性疾病等。

需采取適當(dāng)方法，對可能顯著影響臨床數(shù)據(jù)的因素進(jìn)行控制，以減少變異性。如存在剩余的變異性，需進(jìn)行合理論證。在某些情況下，可能需要額外的臨床數(shù)據(jù)。

附件5

建立數(shù)據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素

下列問題旨在幫助形成不同類型數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)評估標(biāo)準(zhǔn)，其并未完全涵蓋所有試驗類型或者可能的問題。

一、隨機(jī)對照試驗

受試者隨機(jī)分入試驗組或?qū)φ战M，使用試驗器械或?qū)φ掌餍担ɑ蚱渌深A(yù)措施），以比較試驗組或?qū)φ战M之間的結(jié)果和事件發(fā)生率。

有助于形成數(shù)據(jù)評估標(biāo)準(zhǔn)的問題包括：

1.是否規(guī)定入選及排除標(biāo)準(zhǔn)？

2.對照是什么？

3.分組是否真正隨機(jī)？

4.是否進(jìn)行了分配隱藏？

5.是否對預(yù)后風(fēng)險因素的組間分布進(jìn)行了充分說明？

6.上述因素的基線水平在組間是否具有可比性？

7.是否對結(jié)果評估者設(shè)盲？

8.是否對研究者設(shè)盲？

9.是否對受試者設(shè)盲？

10.是否所有隨機(jī)分配的受試者都包括在分析之中？

11.是否對主要結(jié)果報告了點估計和變異指標(biāo)？

二、隊列研究

從使用以及未使用產(chǎn)品的各組中獲取數(shù)據(jù)并對結(jié)果進(jìn)行比較。

有助于形成數(shù)據(jù)評估標(biāo)準(zhǔn)的問題包括：

1.受試者的選擇是前瞻性的還是回顧性的？

2.是否明確了干預(yù)措施？

3.是否對受試者如何分組進(jìn)行了充分說明？

4.是否對預(yù)后風(fēng)險因素的組間分布進(jìn)行了充分說明？

5.上述因素在組間是否具有可比性？

6.是否在試驗設(shè)計或者分析中，對可能的混雜因素進(jìn)行了充分的控制？

7.對結(jié)果的測量是否無偏倚？

8.隨訪時間是否足以觀察試驗結(jié)果？

9.隨訪的比例是多少？是否有數(shù)據(jù)從分析中被排除？

10.各組間退出率及退出原因是否相似？

三、病例對照研究

選擇發(fā)生/未發(fā)生規(guī)定結(jié)果的研究對象，獲取其是否使用產(chǎn)品的信息并進(jìn)行比較。

有助于形成數(shù)據(jù)評估標(biāo)準(zhǔn)的問題包括：

1.是否對如何定義受試者以及如何分組進(jìn)行了充分說明？

2.病例組的疾病狀態(tài)是否經(jīng)過可靠評估與確認(rèn)？

3.對照組是否從源對象人群中隨機(jī)選擇？

4.是否對預(yù)后風(fēng)險因素的組間分布進(jìn)行了充分說明？

5.上述因素在組間是否具有可比性？

6.在試驗設(shè)計或者分析中，是否對可能的混雜因素進(jìn)行了充分的控制？

7.是否在盲態(tài)下以相同方式對兩組的干預(yù)措施進(jìn)行評估？

8.如何定義應(yīng)答率？

9.兩組間無應(yīng)答率及其原因是否相同？

10.是否使用了適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析？

11.是否由于干預(yù)相關(guān)因素在病例和對照間的過度匹配而影響分析？

四、病例系列研究

產(chǎn)品用于一系列患者并報告了結(jié)果，未設(shè)立對照組。

有助于形成數(shù)據(jù)評估標(biāo)準(zhǔn)的問題包括：

1.病例系列是否為相關(guān)人群的代表性樣本？

2.是否明確了入選及排除標(biāo)準(zhǔn)？

3.所有受試者是否在相似的疾病病程進(jìn)入研究？

4.隨訪時間是否足以對重要事件進(jìn)行觀察？

5.是否對使用的技術(shù)進(jìn)行了充分說明？

6.是否使用客觀標(biāo)準(zhǔn)或在盲態(tài)下對結(jié)果進(jìn)行評估？

7.如進(jìn)行子系列間比較，是否對系列以及預(yù)后風(fēng)險因素的分布進(jìn)行了充分說明？

附件6

參考評估方法

很多方法可用于臨床數(shù)據(jù)的評估及權(quán)重分配。表1、表2中給出了可能使用的評估標(biāo)準(zhǔn)舉例，可按順序使用這些標(biāo)準(zhǔn)，并為適用的數(shù)據(jù)集分配權(quán)重。表1列明的數(shù)據(jù)適宜性標(biāo)準(zhǔn)雖然適用于所有醫(yī)療器械，但實際使用的方法將根據(jù)產(chǎn)品的不同而有所不同。

臨床評價人員需根據(jù)數(shù)據(jù)來源類型對數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類，系統(tǒng)考慮最有可能影響結(jié)果解讀的因素（表格2）。臨床評價人員需在一定范圍內(nèi)確定哪一類問題對產(chǎn)品特征、研發(fā)歷史以及預(yù)期臨床使用更為重要。以下舉例中使用的標(biāo)準(zhǔn)聚焦于較高風(fēng)險產(chǎn)品可能關(guān)注的問題，如產(chǎn)品特征、結(jié)果評價方法、隨訪時間和完成情況以及結(jié)果的統(tǒng)計和臨床意義等。

以下示例中，使用分配權(quán)重的方法來評估數(shù)據(jù)集對證明產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的貢獻(xiàn)。當(dāng)某一數(shù)據(jù)集擁有的一級分級越多時，其提供的證據(jù)的權(quán)重就越大，但并不建議將各類情形的相對權(quán)重相加構(gòu)成總分。

表1 適宜性評估標(biāo)準(zhǔn)舉例

表2 數(shù)據(jù)貢獻(xiàn)評估標(biāo)準(zhǔn)示例

第三部分：臨床試驗

一、概述

（一）臨床試驗的定義

臨床試驗被定義為，為評價醫(yī)療器械的安全性、臨床性能和/或有效性，在一例或多例受試者中開展的系統(tǒng)性的試驗或研究。

（二）臨床試驗的目的

臨床試驗旨在評價產(chǎn)品在其適用范圍或特定適應(yīng)證下的安全性、臨床性能和/或有效性。

（三）如何開展臨床試驗

《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定了開展臨床試驗的相關(guān)要求。臨床試驗必須考慮臨床數(shù)據(jù)收集的科學(xué)原則以及圍繞受試者使用的公認(rèn)倫理標(biāo)準(zhǔn)。

二、范圍

本部分旨在以下方面提供以下指導(dǎo)：

（一）何時需開展醫(yī)療器械臨床試驗，以論證產(chǎn)品對相關(guān)安全和性能基本原則的符合性；

（二）關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗的一般原則。

鑒于醫(yī)療器械及其風(fēng)險的廣泛多樣性，本部分不為特定醫(yī)療器械的臨床試驗提供全面的指導(dǎo)。  

本部分是醫(yī)療器械臨床評價通用指導(dǎo)原則體系的一部分，與《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件相互引用。

本文件適用于醫(yī)療器械，不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。

三、是否需開展臨床試驗的一般原則

（一）何時需開展臨床試驗

當(dāng)其他數(shù)據(jù)來源（如非臨床測試、已有臨床數(shù)據(jù)等）不能論證產(chǎn)品對于安全和性能基本原則的符合性時（包括安全性、臨床性能和/或有效性，以及受益/風(fēng)險比的可接受性）時，需要開展臨床試驗。開展臨床試驗時，獲得的數(shù)據(jù)用于產(chǎn)品臨床評價過程且為臨床證據(jù)的一部分。

考慮是否需要開展臨床試驗時，需考慮對于特定產(chǎn)品在其適用范圍下，是否存在需在臨床試驗中解決的安全性、臨床性能和/或有效性的新問題。通常，此類問題更多見于高風(fēng)險和/或新型醫(yī)療器械。

新技術(shù)要求的臨床試驗數(shù)據(jù)，對于成熟技術(shù)可能是不需要的。在沒有識別出新的風(fēng)險，且適用范圍未改變的情形下，對于成熟技術(shù)，原則上，已有的臨床數(shù)據(jù)（如已發(fā)表的文獻(xiàn)、臨床經(jīng)驗報告、上市后報告和不良事件數(shù)據(jù)等）可能已可充分確認(rèn)其安全性、臨床性能和/或有效性。

（二）是否需要開展臨床試驗的主要考慮因素

1.識別需臨床數(shù)據(jù)支持的安全和性能基本原則（例如，特定的安全性、臨床性能、受益/風(fēng)險的可接受性）;

2.風(fēng)險管理活動有助于識別需要的臨床數(shù)據(jù)，以解決現(xiàn)有信息（如產(chǎn)品設(shè)計，臨床前和材料/技術(shù)評價，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的符合性，說明書和標(biāo)簽等）未能完全解決的剩余風(fēng)險和臨床性能方面的問題。

3.臨床評價將論證哪些臨床數(shù)據(jù)可通過文獻(xiàn)檢索、已完成的臨床試驗（包括在其他監(jiān)管區(qū)域產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)）、臨床經(jīng)驗或同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)提供；當(dāng)數(shù)據(jù)不可獲得或不足以論證產(chǎn)品對安全和性能基本原則的符合性時，哪些臨床數(shù)據(jù)需從臨床試驗中產(chǎn)生。同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)的可比性和充分性需仔細(xì)檢查。

是否需要開展臨床試驗的主要考慮因素見圖1，具體要求可參考《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》。

*符合性能標(biāo)準(zhǔn)可能可充分論證產(chǎn)品對醫(yī)療器械安全和性能基本原則的符合性

圖3 是否需要開展臨床試驗的主要考慮因素

四、臨床試驗設(shè)計的一般原則

臨床試驗的開展基于臨床評價過程的結(jié)果；遵循適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險管理程序，以避免不合理的風(fēng)險; 遵守所有相關(guān)的法律和監(jiān)管要求;進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠媱?，實施，分析和報? 遵循適當(dāng)?shù)膫惱碓瓌t。臨床試驗設(shè)計（包括試驗?zāi)康暮徒y(tǒng)計學(xué)考慮），旨在解決剩余風(fēng)險和臨床性能等方面的問題提供臨床數(shù)據(jù)?？赡苡绊憯?shù)據(jù)要求的因素包括但不限于以下內(nèi)容：產(chǎn)品類型和/或監(jiān)管分類；新技術(shù)/相關(guān)經(jīng)驗；臨床應(yīng)用/適應(yīng)證；產(chǎn)品與人體的接觸方式（如表面接觸、植入）；產(chǎn)品使用的固有風(fēng)險（如與手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險）；說明書和標(biāo)簽中的相關(guān)信息；組成材料或成分；疾病過程（如嚴(yán)重程度）和正在接受治療的人群；人口學(xué)、地理和文化方面的考慮（如年齡、種族、性別等）；產(chǎn)品失效的潛在影響；產(chǎn)品與人體接觸時間；產(chǎn)品預(yù)期壽命；可用的替代治療和現(xiàn)行的治療標(biāo)準(zhǔn)；倫理考量。

（一）臨床試驗方案的考慮因素

試驗方案中需要考慮的因素包括明確的試驗?zāi)康?、受試者及其他試驗參與人員風(fēng)險的最小化、不良事件的定義和報告、研究終點、適當(dāng)?shù)氖茉囌呷巳?、偏倚的最小化（如隨機(jī)化、盲法、分配隱藏）、混雜因素的識別（如合并治療、并發(fā)癥）、選擇適當(dāng)?shù)膶φ眨ㄈ珀栃詫φ?、假手術(shù)、歷史對照）、設(shè)計類型（如平行、交叉、隊列研究）、比較類型（如優(yōu)效、非劣效、等效）以及隨訪時間和監(jiān)查等。

試驗設(shè)計時，需基于科學(xué)合理的原則和方法，前瞻性地規(guī)定統(tǒng)計學(xué)要求。制定統(tǒng)計計劃需考慮以下因素：臨床相關(guān)終點、分析人群、統(tǒng)計顯著性水平和把握度、樣本量計算和依據(jù)、分析方法、潛在混雜因素的管理、多重控制和錯誤概率的調(diào)整、缺失數(shù)據(jù)（包括脫落數(shù)據(jù)）以及未使用數(shù)據(jù)和虛假數(shù)據(jù)的處理、偏離原始統(tǒng)計分析計劃的處理程序、考慮學(xué)習(xí)曲線問題（如適用）、中期分析的規(guī)定（如適用）、亞組分析的規(guī)定（如適用）。試驗設(shè)計需確保其統(tǒng)計分析結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義及臨床意義。臨床試驗設(shè)計的具體要求可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則》。

開展多區(qū)域臨床試驗，可促進(jìn)醫(yī)療器械研發(fā)效率的提高，從而促進(jìn)醫(yī)療器械盡快在全球多區(qū)域上市。多區(qū)域臨床試驗設(shè)計，需細(xì)致考慮可能影響試驗結(jié)果的區(qū)域間差異。

（二）臨床試驗的實施

開展高質(zhì)量臨床試驗，需符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等法律法規(guī)，確保受試者保護(hù)、數(shù)據(jù)的真實性、完整性、可追溯性以及數(shù)據(jù)可被用于產(chǎn)品安全和性能基本原則的符合性論證。

（三）臨床試驗報告

臨床試驗報告需包括試驗結(jié)果，其構(gòu)成臨床數(shù)據(jù)的一部分，納入臨床評價報告，以論證產(chǎn)品對安全和性能基本原則的符合性。

五、臨床試驗的倫理考慮

按照《赫爾辛基宣言》和《臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的倫理原則，保護(hù)受試者權(quán)利、安全和福利，是臨床試驗應(yīng)遵循的一般原則。

基于可生成新數(shù)據(jù)并回答當(dāng)前知識體系尚未回答的、特定安全性、臨床性能和/或有效性問題，做出開展臨床試驗的決定，在倫理上具有重要意義。保護(hù)受試者免于不必要或不適當(dāng)?shù)呐R床試驗需與保護(hù)公眾健康的需求相平衡，即需在確有需要時開展臨床試驗。然而，在任何情況下，都需注意確保通過科學(xué)及符合倫理的試驗過程獲得必要的數(shù)據(jù)，臨床試驗不應(yīng)將受試者暴露于不適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險。受試者的權(quán)利、安全和受益至關(guān)重要，適當(dāng)?shù)脑囼炘O(shè)計和實施是生成有意義的數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)。

六、定義

終點：臨床試驗中提供安全性、臨床性能和/或有效性證據(jù)的指標(biāo)。

多區(qū)域臨床試驗：按照同一方案在一個以上區(qū)域開展的臨床試驗。

區(qū)域：某一地理區(qū)域、國家或監(jiān)管區(qū)域。

監(jiān)管區(qū)域：醫(yī)療器械監(jiān)管要求相同的國家組成的區(qū)域。

剩余風(fēng)險：實施風(fēng)險控制措施后仍存在的風(fēng)險。

風(fēng)險管理：將管理政策、流程和實踐系統(tǒng)應(yīng)用于對風(fēng)險的分析、評估、控制和監(jiān)測。

七、參考文件

（一）IMDRF/GHTF文件

[1] GHTF SG1/N011:2008 Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices （STED）.

[2] GHTF SG1/N029:2005 Information Document Concerning the Definition of the Term “Medical Device”.

[3] IMDRF GRRP WG/N47 FINAL:2018Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices and IVD Medical Devices.

[4] GHTF SG1/ N78:2012 Principles of Conformity Assessment for Medical Devices.

[5] IMDRF/GRRP WG/N52 FINAL:2019 Principles of Labeling for Medical Devices and IVD Medical Devices document when released.

[6] IMDRF MDCE WG/N55FINAL:2019Clinical Evidence – Key definitions and Concepts

[7] IMDRF MDCE WG/N56FINAL:2019Clinical Evaluation.

（二）國際標(biāo)準(zhǔn)

[8] ISO 14155:2020 Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice.

[9] ISO 14971:2019 Medical devices -Application of risk management to medical devices.

（三）其他參考文獻(xiàn)

[10] World Medical Association – Declaration of Helsinki - Ethical principles for medical research involving human subjects.