附件：體外經(jīng)皮起搏產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（2020年第42號）.doc

體外經(jīng)皮起搏產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對體外經(jīng)皮起搏產(chǎn)品（簡稱“產(chǎn)品”）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對產(chǎn)品的一般性要求，注冊申請人應依據(jù)其具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)其具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、范圍

本指導原則適用于體外經(jīng)皮起搏產(chǎn)品，可進行體外經(jīng)皮起搏治療。

按照《醫(yī)療器械分類目錄》，產(chǎn)品的管理類別為Ⅲ類，一級產(chǎn)品類別為08-03，是用于心臟的治療、急救裝置。

本指導原則所述的產(chǎn)品由執(zhí)業(yè)醫(yī)生控制和操作，包含進行經(jīng)皮起搏的各種設備或系統(tǒng)。產(chǎn)品既可以是獨立設備，也可集成在多參數(shù)模塊的設備或系統(tǒng)中。

本指導原則對于產(chǎn)品的預期使用環(huán)境不做限制，例如產(chǎn)品可在醫(yī)療機構(gòu)、院前的急救環(huán)境（含車、船、飛行器）、患者轉(zhuǎn)運過程中使用，也可在公共場所和區(qū)域（機場、鐵路/地鐵、生活社區(qū)、學校、辦公場所等）急救使用。

本指導原則不適用于植入式起搏產(chǎn)品、介入式臨時起搏產(chǎn)品，例如，植入式心臟起搏器、臨時起搏電極導管等。

對于預期用于體外除顫（手動除顫、半自動體外除顫）、體外同步復律、體外經(jīng)皮起搏治療的綜合性體外電復律治療產(chǎn)品，注冊申請人和審查人員應考慮《體外除顫產(chǎn)品注冊技術(shù)指導原則》《體外同步復律產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》《體外經(jīng)皮起搏產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》的適用性。

二、醫(yī)療器械安全有效基本要求清單

按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》附件3，注冊申請人應提供《醫(yī)療器械安全有效基本要求清單》，著重明確下述項目的適用性，說明產(chǎn)品符合適用要求所采用的方法，提供證明其符合性的文件：

1. B5項 環(huán)境特征；

2. B6項 有診斷或測量功能的醫(yī)療器械產(chǎn)品；

3. B8項 含軟件的醫(yī)療器械和獨立醫(yī)療器械軟件；

4. B9項 有源醫(yī)療器械和與其連接的器械；

5. B11項 提供患者能量或物質(zhì)而產(chǎn)生風險的防護；

6. B12項 對非專業(yè)用戶使用風險的防護；

7. B13項 標簽和說明書；

8. B14項 臨床評價。

對于《醫(yī)療器械安全有效基本要求清單》中不適用的各項要求，應當說明其理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，注冊申請人應當說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，注冊申請人應當注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號備查。

三、綜述資料

（一）概述

產(chǎn)品通用名稱由核心詞和特征詞組成。注冊申請人應按照產(chǎn)品的預期用途來確定產(chǎn)品名稱的核心詞，按照產(chǎn)品的使用部位和技術(shù)特點來確定產(chǎn)品名稱的特征詞，例如，體外經(jīng)皮起搏器、體外經(jīng)皮起搏系統(tǒng)等。

（二）產(chǎn)品描述

注冊申請人應提供產(chǎn)品的下述描述信息：

1. 臨床機理和需求、工作原理

注冊申請人應描述人體在發(fā)生心律失常時的臨床表現(xiàn)，應明確經(jīng)皮起搏治療機理、臨床需求以及產(chǎn)品工作原理。

2. 結(jié)構(gòu)組成

注冊申請人應明確產(chǎn)品組成的信息，包含但不限于：主機、部件和附件的名稱、型號和制造商（Legal Manufacture）。這些信息同時應以注冊申請表附頁形式提供，例如表1。

注冊申請人應提供各部分的示意圖或者彩色圖片，描述與產(chǎn)品配合使用的附件、主要功能及其組成部件（關鍵組件和軟件組件）的功能，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。

（三）型號規(guī)格

對于存在多種型號的產(chǎn)品，注冊申請人應當明確各型號的區(qū)別。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號的結(jié)構(gòu)、組成、配置和體外經(jīng)皮起搏治療模式加以描述。

注冊申請人應明確主機、部件和附件的下述規(guī)格：

1. 物理規(guī)格：物理尺寸、重量等。

2. 顯示規(guī)格：顯示屏類型、尺寸。

3. 有線/無線通信協(xié)議

3.1硬件接口：接口的名稱、機械和電氣協(xié)議，例如，RS-232或RS-485串口，并口，USB 1.0、USB 2.0、USB 3.0，IEEE 802.3協(xié)議的標準以太網(wǎng)口、快速以太網(wǎng)口和10G以太網(wǎng)口，SD/CF卡插口，等等。

3.2無線接口：接口的名稱及協(xié)議，例如，紅外接口，802.11a/b/g/n協(xié)議的WIFI網(wǎng)絡，IEEE 802.15.1協(xié)議的藍牙（版本1.0～4.2），等等。

3.3打印規(guī)格：打印機類型，例如，熱敏型等；打印分辨率：垂直分辨率、水平分辨率等；紙張寬度、打印寬度；打印波形數(shù)量等；打印速度，例如，12.5、25mm/s。

4. 附件的規(guī)格

4.1附件的結(jié)構(gòu)示意圖/彩色圖片、附件的各部分原材料。

4.2附件的物理尺寸和面積、導線的物理尺寸等。

4.3對于滅菌包裝附件，應明確滅菌方式和滅菌有效期。

（四）包裝說明

注冊申請人應提供產(chǎn)品包裝的信息及彩色圖片，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況及彩色圖片。

（五）適用范圍和禁忌癥

體外經(jīng)皮起搏產(chǎn)品是生命支持設備或系統(tǒng)，預期用于患者急救。

體外經(jīng)皮起搏產(chǎn)品供具備資質(zhì)且經(jīng)過專業(yè)培訓的醫(yī)護人員對新生兒、小兒和成人患者實施臨時起搏，用于轉(zhuǎn)復心臟驟?；蛐膭舆^緩癥狀，在醫(yī)療機構(gòu)、專業(yè)急救現(xiàn)場或者患者轉(zhuǎn)運過程中使用。

1.適應癥

產(chǎn)品可用于治療短時間的有血流動力學障礙或癥狀的心臟停搏、心動過緩，也可用于抑制心動過速，以及預防性臨時起搏。

2.禁忌癥

產(chǎn)品不用于臨床認為不適合進行體外經(jīng)皮起搏治療的患者。

3.慎用情況

產(chǎn)品慎用于深低溫引起的緩慢性心律失?；颊?，體外經(jīng)皮起搏治療可能導致更加危及生命的心律失常。

說明書寫該內(nèi)容。

（六）同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息

參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品應當提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。同時列表比較說明申請注冊產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）的異同，例如，表2。

（七）其他需說明的內(nèi)容

對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，應當提供批準文號和批準文件復印件；預期與其他醫(yī)療器械或通用產(chǎn)品組合使用的應當提供說明；應當說明系統(tǒng)各組合醫(yī)療器械間存在的物理、電氣等連接方式。

四、研究資料

（一）產(chǎn)品性能研究

注冊申請人應當提供產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明。產(chǎn)品的現(xiàn)行有效標準如下：

GB 9706.1-2007 醫(yī)用電氣設備 第1部分：安全通用要求；

GB 9706.15-2008 醫(yī)用電氣設備 第1-1部分：通用安全要求 并列標準：醫(yī)用電氣系統(tǒng)安全要求（如適用）；

YY 0505-2012 醫(yī)用電氣設備 第1-2部分：安全通用要求 并列標準：電磁兼容要求和試驗；

YY 0709-2009 醫(yī)用電氣設備 第1-8部分：安全通用要求 并列標準：通用要求，醫(yī)用電氣設備和醫(yī)用電氣系統(tǒng)中報警系統(tǒng)的測試和指南（如適用）；

YY 0945.2-2015 醫(yī)用電氣設備 第2部分：帶內(nèi)部電源的體外心臟起搏器安全專用要求；

YY/T 0196-2005 一次性使用心電電極（如適用）。

注冊申請人應當提供產(chǎn)品性能研究資料，包括性能指標、質(zhì)量控制相關指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

1. 感知器的關鍵技術(shù)特點及其性能指標

注冊申請人應明確產(chǎn)品的治療模式，例如，按需起搏模式、固定起搏模式等。

注冊申請人應說明感知器的工作原理和應用方式，明確感知器的性能指標，例如，各起搏模式的起搏頻率和最大跟蹤頻率、正負極的靈敏度、脈沖不應期、感知不應期等。

2. 經(jīng)皮起搏治療的關鍵技術(shù)特點及其性能指標

注冊申請人應明確各起搏模式下的功能和性能指標，例如，起搏波形、起搏頻率、電源等方面的功能和性能指標。

對于起搏模式（固定起搏模式、按需起搏模式等），注冊申請人應提供固定起搏模式的起搏頻率準確性驗證資料，提供按需起搏模式的性能研究資料。

注冊申請人應明確起搏波形及其詳細指標，例如，脈沖形態(tài)（方型脈沖、衰減型脈沖等）、脈沖寬度（寬脈沖時間、窄脈沖時間等），上述指標可形成多種起搏波形，例如，寬脈沖時間的方型起搏波形、窄脈沖時間的衰減型起搏波形、窄脈沖時間的方型起搏波形等，并且至少明確下述性能指標：

對于方型脈沖，注冊申請人應明確脈沖幅度、脈沖寬度等；對于衰減型脈沖，注冊申請人應明確峰值電流、平均電流、相對峰值電流的電流衰減比例、波形斜率（上升沿、下降沿）、脈沖寬度等。

按照電流-時間關系，注冊申請人應繪制起搏波形釋放的脈沖圖，并針對波形特點提供波形詳細指標。

3. 關鍵元器件及其質(zhì)量控制要求

注冊申請人應提供產(chǎn)品的工作原理圖、產(chǎn)品總體設計方案和總體設計框圖，應簡述體外經(jīng)皮起搏各單元模塊的功能及相互關系，應明確感知器、經(jīng)皮起搏脈沖發(fā)生器等單元模塊及其設計要求。

基于風險分析和管理、驗證和確認等的工作，注冊申請人應確定下述模塊（包括但不限于）相關器件是否為關鍵元器件，并明確關鍵元器件的名稱、型號、規(guī)格、制造商以及需要控制的規(guī)格參數(shù)和性能指標：

3.1電源模塊，例如，電源適配器、電池、電源模塊等；

3.2控制模塊，例如，硬件電路的MCU、擴展資源、通信電路等；

3.3測量模塊，例如，信號采集和轉(zhuǎn)化電路等；

3.4充電模塊，例如，充電電容、充電高壓管、充電變壓器等；

3.5放電模塊，例如，放電橋中電子開關等；

3.6監(jiān)護附件，例如，心電監(jiān)護電極、心電導聯(lián)線；

3.7治療附件，例如，可重復使用起搏電極、一次性使用起搏電極片等。

（二）生物相容性評價研究

注冊申請人應對預期與人體接觸附件進行生物相容性評價，例如，可重復使用起搏電極、一次性使用起搏電極片以及其他配合使用的附件，應提供細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應項目的生物相容性評價資料。

注冊申請人宜參考的現(xiàn)行有效標準有：

GB/T 16886.1-2011 醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗；

GB/T 16886.5-2003 醫(yī)療器械生物學評價 第5部分：體外細胞毒性試驗；

GB/T 16886.10-2005 醫(yī)療器械生物學評價 第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應試驗；

GB/T 16886.12-2005 醫(yī)療器械生物學評價 第12部分：樣品制備與參照樣品；

GB/T 16886.18-2011 醫(yī)療器械生物學評價 第18部分：材料化學表征；

GB/T 14233.2-2005 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法。

注冊申請人宜參考GB/T 16886.1-2011評定程序的框架并且在風險分析和管理的基礎上，根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸性質(zhì)、接觸時間和接觸周期，考慮生物學評價項目，并按照圖1進行生物學評價。

生物相容性評價研究資料應當包括：

1. 生物相容性評價的依據(jù)和方法；

2. 產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；

3. 實施或豁免生物學試驗的理由和論證；

4. 對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

對于已獲得注冊批準上市的附件，在GB/T 16886.1-2011的4.7項中任一情況下，注冊申請人應重新評價材料或最終產(chǎn)品的生物相容性。

如果已獲得注冊批準上市的附件未發(fā)生GB/T 16886.1-2011中4.7項的情況，注冊申請人應提供其制造商做出的未發(fā)生GB/T 16886.1-2011的4.7項所規(guī)定的重新評價情況的聲明，并且應提供該附件的醫(yī)療器械注冊證復印件及其原生物學評價資料的復印件。

（三）產(chǎn)品有效期和包裝研究

1. 注冊申請人應明確產(chǎn)品的預期使用壽命，按照《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導原則》提供預期使用壽命的分析驗證報告。

2. 注冊申請人應明確非可充電電池和一次性使用起搏電極片的有效期，并提供有效期的驗證報告。

3. 注冊申請人應提供可重復使用起搏電極的使用次數(shù)驗證資料。

4. 注冊申請人應提供，在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)，可參考GB/T 4857系列標準、International Safe Transit Association （ISTA） 1， 2， 3， 7 SERIES、ISO 4180 Packaging、ASTM D4169 D7386 F2825等。

（四）軟件研究

產(chǎn)品所含的軟件組件一般不宜單獨注冊。按照《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》，注冊申請人應按照C級安全性級別提供軟件描述文檔；按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊技術(shù)審查指導原則》，注冊申請人應根據(jù)產(chǎn)品網(wǎng)絡安全的具體情況提供網(wǎng)絡安全描述文檔或常規(guī)安全補丁描述文檔。

五、臨床評價資料

注冊申請人應提供體外經(jīng)皮起搏治療的臨床評價資料，可按照下述任一情形：

（一）通過同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)進行的分析評價報告

按照本指導原則附3和附4、《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》，注冊申請人應通過分析評價同品種體外經(jīng)皮起搏產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)來確認產(chǎn)品的安全性和有效性。

（二）臨床試驗資料

注冊申請人可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》來確認產(chǎn)品的安全性和有效性。

六、產(chǎn)品風險分析資料

注冊申請人應提供產(chǎn)品的風險管理資料，見本指導原則附1。

考慮到產(chǎn)品的臨床使用場所（包括但不限于臨床機構(gòu)、戶外/戶內(nèi)公共場所、交通工具中、患者家中等）和各種環(huán)境因素的相關風險〔包括但不限于海拔、絕對濕度和相對濕度、熱能（溫度）、電磁環(huán)境、輻射環(huán)境、機械能（重力墜落和懸掛、碰撞、振動、運輸）等〕，制造商應在風險分析和管理過程中估計、評價并控制環(huán)境因素可能引起的相關風險，同時制造商應說明提出風險控制措施的客觀證據(jù)及驗證確認資料，確認該產(chǎn)品在不同環(huán)境條件下的安全性、臨床功能和性能。

七、產(chǎn)品技術(shù)要求

注冊申請人應按照本指導原則附2提供產(chǎn)品技術(shù)要求。

八、產(chǎn)品使用說明書

注冊申請人應明確產(chǎn)品的預期使用壽命，并明確預期使用壽命內(nèi)產(chǎn)品的自檢頻率和要求、維護方法和維護頻率。

九、注冊單元的劃分

技術(shù)原理相同但產(chǎn)品設計結(jié)構(gòu)不同的產(chǎn)品原則上應劃分為不同的注冊單元。

體外經(jīng)皮起搏波形不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元。

十、名詞解釋

最大跟蹤頻率：感知心房活動后，產(chǎn)品做出1:1響應的最大心室起搏頻率。

前-側(cè)位：也叫前尖位或標準位，一個電極板放在右前壁鎖骨下，靠近但不與胸骨重疊（注意，無論如何也不要將電極放在胸骨上，以免明顯減弱放電時的能量；另一個電極板放在心尖（左乳頭左側(cè)，其中心位于腋中線上）。兩塊電極板之間的距離不應＜10cm）。

前-后位：一個電極板放在左肩胛下區(qū)，另一個電極板放在胸骨左緣第四肋間水平。

前-左肩胛位：一個電極板放在右前壁鎖骨下，另一個電極板放在背部左肩胛下。

前-右肩胛位：也叫尖后位，一個電極板放在心尖部，另一個電極板放在病人背后右肩胛角（注意，應避開脊柱）。

隨附文件：隨設備或附件所附帶的文件，其內(nèi)容包括對設備的使用者、操作者、安裝者或裝配者來說是全部重要的資料，特別是有關安全的資料。

生命支持設備或系統(tǒng)：至少包括一種預期有效地保持患者生命或復蘇功能的設備或系統(tǒng)，且一旦該功能無法滿足要求就很可能導致患者嚴重的傷害或死亡。

預期使用壽命：由制造商規(guī)定的電氣設備或電氣系統(tǒng)期望保持安全使用的時間（即保證基本安全和基本性能）。

注：參見IEC 60601-1: 2012的3.28項。

十一、參考文獻

1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第650號）。

2. 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）。

3. 《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局與中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）。

4. 《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）。

5. GB 9706.1-2007 醫(yī)用電氣設備 第1部分：安全通用要求。

6. GB 9706.8-2009 醫(yī)用電氣設備 第2-4部分：心臟除顫器安全專用要求。

7. GB 18279-2000 醫(yī)療器械 環(huán)氧乙烷滅菌 確認和常規(guī)控制。

8. GB 18280-2000 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 確認和常規(guī)控制要求 輻照滅菌。

9. GB/T 14710-2009 醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗方法。

10. YY 0505-2012 醫(yī)用電氣設備 第1-2部分：安全通用要求 并列標準：電磁兼容 要求和試驗。

11. YY/T 0287-2003 醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求。

12. YY/T 0316-2008 醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用。

13. 《醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）。

14. 《食品藥品監(jiān)管總局關于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關問題的通知》（食藥監(jiān)械管〔2015〕247號）。

15. 《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）。

16. 《藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第93號）。

17. 《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）。

18. 《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第50號）。

19. 《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》（國家食品藥品監(jiān)督管理局 國食藥監(jiān)械〔2007〕345號通知）。

20. 《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》。

21. IEC 60601-1: 2012 Medical electrical equipment - Part 1: General requirements for basic safety and essential performance

22. EN 1789: 2007+A1: 2010 Medical vehicles and their equipment - Road ambulances

23. EN 13718-1: 2008 Medical vehicles and their equipment - Air ambulances - Part 1: Requirements for medical devices used in air ambulances

十二、編寫單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。

附：1.風險管理資料

    2.產(chǎn)品技術(shù)要求編寫示例

    3.同品種體外經(jīng)皮起搏產(chǎn)品的判定

    4.起搏波形及其性能指標的差異性研究

附1

風險管理資料

一、總體要求

風險管理資料是對風險管理過程及其評審的結(jié)果予以記錄所形成的資料。風險管理資料主要包含風險管理計劃和風險管理報告，還包含風險管理活動相關的其他文檔資料及評審記錄。

二、風險管理計劃的內(nèi)容

（一）風險管理活動范圍

制造商應策劃風險管理活動的范圍，通過照片、示意圖和文字等形式清晰地說明產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成，描述產(chǎn)品功能。

風險管理過程的所有要素應規(guī)劃在產(chǎn)品生命周期之中。制造商應辨識產(chǎn)品的生命周期階段，以及每個階段要開展的風險管理活動。

（二）職責和權(quán)限

制造商應明確參與風險管理活動的成員，其成員應具有與風險管理任務相適應的知識和經(jīng)驗，包括風險分析人員、風險評價人員（應包含有臨床背景的人員）、風險控制措施制定人員及驗證人員、風險管理過程評審人員（不直接負責所評審的設計和開發(fā)階段的人員和所需的專家）以及風險管理報告的編制及審批人員，應列出其姓名、職務及責任范圍。

（三）風險管理活動評審的要求

制造商應詳細規(guī)定何時和如何進行風險管理評審，風險管理活動評審的要求可能是質(zhì)量管理體系的一部分。

（四）風險可接受準則

制造商應根據(jù)風險可接受方針，制定產(chǎn)品的風險可接受準則。風險可接受準則對于風險管理過程的最終有效性是至關重要的，制造商應根據(jù)產(chǎn)品預期用途、特征制定適當?shù)娘L險可接受準則。

風險可接受準則可以是制造商建立的質(zhì)量管理體系的一部分，在風險管理計劃中可以采用引用的方式體現(xiàn)。

（五）驗證活動

風險管理計劃應規(guī)定如何進行下述驗證工作：確保風險控制已在最終設計中實施；確保實施的措施確實降低了風險。風險管理計劃應詳述風險控制措施相關的驗證活動的計劃。

（六）生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的收集和評審活動

制造商應當建立通用的程序，以便從不同的來源收集信息，如使用者、服務人員、培訓人員、事故報告和顧客反饋。盡管獲得生產(chǎn)后信息的一個或多個方法可以是已建立的質(zhì)量管理體系中的一部分，但產(chǎn)品的生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的收集和評審活動相關的計劃和要求應直接加入到風險管理計劃中。

三、風險管理報告的內(nèi)容

（一）預期用途和與安全性有關特征的判定

風險管理報告應包含產(chǎn)品的預期用途以及合理可預見的誤用。

制造商應按照YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》附錄C提示的問題，對照產(chǎn)品的實際情況作針對性的簡明描述。產(chǎn)品如存在附錄C提示以外的可能影響安全性的特征的情況，也應做出說明。可能影響安全性的特征應形成文檔，在風險管理報告中包含。

（二）危害的判定

制造商應在已識別的影響安全性的特征的基礎上，系統(tǒng)地判定產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預見的危害，并對危害的成因及后果進行分析，即說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系，形成一份產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單。

危害的判定至少應包含能量危害、生物和化學危害、操作危害、信息危害這四個方面的危害分析，并應按照本指導原則附1的危害二級分類來展開分析。制造商應根據(jù)申報產(chǎn)品具體預期用途和與安全性有關特征編寫風險管理報告。

（三）風險估計

應識別可能造成危害處境的合理可預見的事件序列或組合，并列明造成的危害處境。

對應每個判定的危害處境，應利用可以得到的資料或數(shù)據(jù)估計其相關的一個或多個風險。對危害發(fā)生概率不能加以估計的危害處境，編寫一個危害的可能后果的清單，以便風險評價和風險控制。

對損害發(fā)生的概率和損害的嚴重度進行定性或定量的估計。用于風險估計的資料或數(shù)據(jù)，可以通過以下途徑獲得：

1.已發(fā)布的標準；

2.科學技術(shù)資料，例如各種期刊、專著；

3.已在使用中的臨床資料，例如已公布的不良事件報告、召回信息等，典型的如美國食品藥品管理局官方網(wǎng)站中的MAUDE數(shù)據(jù)庫；

4.臨床數(shù)據(jù)；

5.調(diào)研結(jié)果；

6.專家意見；

7.外部質(zhì)量評定情況。

（四）風險評價

對每個已判定的危害處境，制造商應依據(jù)風險管理計劃中制定的風險可接受準則進行風險評價，決定是否需要降低風險。

風險評價的結(jié)果記入風險管理文件中。

（五）風險控制

制造商應對經(jīng)風險評價后不可接受的、或考慮可進一步采取措施降低的風險制定適當?shù)娘L險控制措施（一個或多個），把風險降低到可接受的水平。

制造商應按照以下順序，依次使用一種或多種方法：

1.用設計方法取得固有安全性，例如消除危害、降低損害發(fā)生的概率、降低損害的嚴重度；

2.在醫(yī)療器械本身或在制造過程中提供防護措施，例如提供安全閥、提供視覺或聽覺報警信號；

3.提供安全性信息，例如提供警告標識、限制產(chǎn)品使用或限制使用環(huán)境、提供警告信息（告知某些不當使用、危害或其他有助于降低風險的信息）、提供防護設備（例如細菌過濾器）、提供操作者培訓（以改進他們的表現(xiàn)或提高其檢出錯誤的能力）、規(guī)定必需的維護時間間隔、規(guī)定最大產(chǎn)品服務壽命等。

在制定降低風險的控制措施方案時，應充分考慮產(chǎn)品國家標準、行業(yè)標準中有關降低風險的措施。

應確保降低風險的控制措施在研制初期得到有效的輸入，對每項風險控制措施實施予以驗證，并應對措施的有效性實施驗證。

制造商應對采取降低風險的控制措施后的剩余風險以及是否會引發(fā)新的風險進行評價。

以上降低風險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風險評價等信息可以記入風險管理報告中。

（六）綜合剩余風險的可接受性評價

制造商應對綜合剩余風險是否可接受給出結(jié)論性意見，并對已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關的生產(chǎn)后信息與臨床應用的信息進行闡述并做出承諾。

風險管理報告應由制造商的最高管理者（法人代表）或其授權(quán)的代表簽字批準。

四、危害示例、危害、可預見的事件序列、危害處境和損害之間的關系

附2

產(chǎn)品技術(shù)要求格式（示例）

注：產(chǎn)品技術(shù)要求不應當包括上述題目，應當包括下文的內(nèi)容。

醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編號：

產(chǎn)品名稱（見本指導原則正文第三條第（一）款）

1. 產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

1.1 產(chǎn)品型號

……

1.2 產(chǎn)品規(guī)格

按照隨附文件和說明書，注冊申請人應載明：

1.2.1 物理規(guī)格

……

1.2.2 顯示規(guī)格

……

1.2.3 電源/電池規(guī)格

交流電源的規(guī)格，例如，額定電壓、額定電流、額定功率等。

內(nèi)部電池的規(guī)格，例如，電池類型（鎳氫電池、鋰離子電池等），額定電流，最長供電時間等。

1.2.4 附件的規(guī)格

1.2.4.1 附件的結(jié)構(gòu)示意圖/彩色圖片

……

1.2.4.2 附件的原材料

按照附件的結(jié)構(gòu)示意圖/彩色圖片，注冊申請人應載明預期與人體接觸部分的原材料。

1.2.4.3 附件的規(guī)格

附件的物理尺寸和面積、導線的規(guī)格等。

1.3 產(chǎn)品型號的劃分說明

……

1.4 產(chǎn)品分組/分類信息

注冊申請人應按照YY 0505-2012和GB 9706.8-2009載明產(chǎn)品分組/分類信息，為1組B類。

1.5 軟件組件

1.5.1 名稱

注冊申請人應按照軟件描述文檔載明軟件組件的名稱。

1.5.2 發(fā)布版本

注冊申請人應按照軟件描述文檔載明軟件組件的發(fā)布版本。

1.5.3 版本命名規(guī)則

注冊申請人應按照軟件描述文檔載明軟件完整版本的全部字段及字段含義。

2. 性能指標

2.1 ……

2.1.1 ……

……

2.2 安全和性能標準

全面執(zhí)行GB 9706.1-2007、GB 9706.8-2009（體外起搏相關要求）、GB 9706.15-2008（如適用）、YY 0505-2012、YY 0709-2009（如適用）、YY 0945.2-2015、YY/T 0196-2005標準（如適用），產(chǎn)品主要安全特征見附錄A。

3. 檢驗方法

3.1 ……

3.1.1 ……

……

3.2 安全和性能標準

按照2.2項對應的方法，進行全面檢驗，應符合2.2的要求。

4. 術(shù)語（如適用）

4.1 ……

4.1.1 ……

……

（分頁）

附錄A 產(chǎn)品主要安全特征

1.按防電擊類型分類：

2.按防電擊的程度分類：

3.按對進液的防護程度分類：

4.按在與空氣混合的易燃麻醉氣或與氧或氧化亞氮混合的易燃麻醉氣情況下使用時的安全程度分類：

5.按運行模式分類：

6.設備的額定電壓和頻率：

7.設備的輸入功率：

8.設備是否具有對除顫放電效應防護的應用部分：

9.設備是否具有信號輸出或輸入部分：

10.永久性安裝設備或非永久性安裝設備：

11.電氣絕緣圖：

注冊申請人應在電氣絕緣圖中標明各絕緣路徑。

12.電氣絕緣圖表格：

注冊申請人應在絕緣圖表格中明確各絕緣路徑的名稱、絕緣類型、基準電壓、試驗電壓、電氣間隙和爬電距離。

附3

同品種體外經(jīng)皮起搏產(chǎn)品的判定

注冊申請人應將待評價產(chǎn)品與一個或多個同品種產(chǎn)品（以下簡稱“二者”）進行對比，證明二者之間基本等同。

注冊申請人應詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和/或確認，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、動物實驗數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)。

一、同品種體外經(jīng)皮起搏產(chǎn)品的對比項目

注冊申請人應以相同的起搏模式下相似的功能和性能指標為判定的基本出發(fā)點，按照表3進行同品種產(chǎn)品的判定。

由于各起搏模式（按需起搏模式、固定起搏模式等）的臨床應用方法存在較大差異，不同的起搏模式不適宜作為同品種模式。

二、起搏波形及其性能指標的對比

對于表3的第2.4條中功能、性能指標的對比，注冊申請人應提供二者的起搏波形及其性能指標的差異性研究資料，見本指導原則附4。

附4

起搏波形及其性能指標的差異性研究

一、研究目的

本研究應確認待評價產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品起搏波形及其性能指標（以下簡稱“二者”）的差異性。

二、起搏波形及其性能指標

研究人員應全面考慮二者的起搏波形及其性能指標（見正文第四條第（一）款第2項），例如：

方型脈沖起搏波形：脈沖幅度、脈沖寬度等。

衰減型脈沖起搏波形：峰值電流、平均電流、相對峰值電流的電流衰減比例、波形斜率（上升沿、下降沿）、脈沖寬度等。

三、總體設計

該研究設計為開放、平行、對照實驗。以負載阻抗、脈沖電流、脈沖寬度為基本劃分因素，該研究分為多組實驗。

制造商宜隨機選取3個批次的產(chǎn)品，每批次至少隨機抽取1臺，進行差異性研究。

四、研究方法

（一）所需設備

待評價產(chǎn)品及其可選負載附件、同品種產(chǎn)品及其可選負載附件、信號發(fā)生器、示波器，等等。

（二）研究方法

應參考GB 16174.1-1996附錄B中適當?shù)姆椒āＴ谥圃焐搪暦Q的阻抗測量范圍內(nèi)（例如，25Ω/50Ω/100Ω/ 250Ω/300/500Ω/700Ω/750Ω等），在每組實驗中，待評價產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品分別在相同的負載阻抗下輸出相同級別能量，研究人員應測量產(chǎn)品每次輸出起搏波形及其性能指標，重復上述過程至少50次。

五、數(shù)據(jù)處理

研究人員應對每組實驗獲得的數(shù)據(jù)進行處理，在同一坐標系下描繪二者起搏波形的形態(tài)。

六、研究結(jié)果

研究人員應統(tǒng)計分析每組實驗獲得的數(shù)據(jù)，提供二者起搏波形性能指標的統(tǒng)計分析結(jié)果（均值、標準差、中位數(shù)、Q1；Q3、2.5%分位數(shù)；97.5%分位數(shù)、最小值；最大值、95%置信區(qū)間、變異系數(shù)CV），并附每組實驗的所有原始數(shù)據(jù)。

七、判斷差異性對安全性和有效性影響的基本原則

如果起搏波形的形態(tài)的對比圖或二者起搏波形性能指標的統(tǒng)計分析結(jié)果明顯不一致，那么二者在起搏波形及其性能指標方面具有顯著的差異性，會對安全性和有效性產(chǎn)生不利影響。

如果起搏波形的形態(tài)的對比圖或二者起搏波形性能指標的統(tǒng)計分析結(jié)果存在一定程度的差異性，研究人員應提出合理的方法進一步評價差異性對臨床安全性和有效性的影響，必要時應進行動物實驗或針對差異性在中國境內(nèi)開展臨床試驗。

如果起搏波形的形態(tài)的對比圖或二者起搏波形性能指標的統(tǒng)計分析結(jié)果高度一致，二者的差異性一般不會對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生不利影響。