附件：用于角膜制瓣的眼科飛秒激光治療機(jī)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（2019年第13號）.doc

用于角膜制瓣的眼科飛秒激光治療機(jī)
臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，飛秒激光類設(shè)備越來越多的應(yīng)用于眼科手術(shù)中的角膜制瓣。為了進(jìn)一步規(guī)范用于角膜制瓣的飛秒激光類設(shè)備上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，制訂本臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的。隨著飛秒激光技術(shù)以及眼科學(xué)診療技術(shù)的發(fā)展、更新和相關(guān)法規(guī)政策、標(biāo)準(zhǔn)制定等情況的變化，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于需要在中國境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)的用于屈光手術(shù)中制作角膜瓣的眼科飛秒激光治療機(jī)。

二、基本原則

在我國進(jìn)行的用于角膜制瓣的飛秒激光治療機(jī)的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)滿足法規(guī)要求。在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)全過程中，包括方案設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)查、核查、檢查、數(shù)據(jù)采集、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告等，均應(yīng)遵循《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號），并保證臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果真實(shí)、科學(xué)、可靠和可追溯。

臨床試驗(yàn)前應(yīng)該在有資質(zhì)的檢測機(jī)構(gòu)獲得產(chǎn)品檢測報(bào)告。試驗(yàn)用產(chǎn)品必須與檢測產(chǎn)品是同一批次或定型的產(chǎn)品，并保證足夠的數(shù)量。

臨床試驗(yàn)前，應(yīng)該清楚地注明本次試驗(yàn)使用的產(chǎn)品名稱、臨床試驗(yàn)的意義以及本次試驗(yàn)產(chǎn)品的評價(jià)目標(biāo)，特別是安全性和有效性的評價(jià)指標(biāo)要十分明確。

申請人在開展規(guī)范的臨床試驗(yàn)前應(yīng)提供必要的可行性驗(yàn)證資料，包括實(shí)驗(yàn)室研究及動物實(shí)驗(yàn)等，以證實(shí)其基本安全。

三、臨床試驗(yàn)方案

（一）臨床試驗(yàn)的目的

用于角膜制瓣的飛秒激光治療機(jī)的臨床試驗(yàn)?zāi)康脑谟谠u價(jià)該類試驗(yàn)器械在實(shí)際手術(shù)條件下正常使用時(shí)是否可以達(dá)到預(yù)期的安全性和有效性。預(yù)期效果為平滑的角膜瓣，角膜瓣厚度均勻一致，平均角膜瓣厚度與預(yù)期值相比偏離不超過±15μm（以中央角膜厚度為準(zhǔn)）；未出現(xiàn)與制瓣相關(guān)的不良事件和并發(fā)癥，例如，紐扣瓣、角膜瓣游離、角膜瓣破裂等嚴(yán)重不良事件，角膜水腫、角膜瘢痕、角膜內(nèi)皮損傷的嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥；未出現(xiàn)因角膜瓣質(zhì)量不佳引起術(shù)后嚴(yán)重不規(guī)則散光以及因制作角膜瓣引起的最佳矯正視力丟失>2行等現(xiàn)象。

（二）臨床試驗(yàn)設(shè)備及相關(guān)治療技術(shù)要求

激光脈沖寬度、脈沖重復(fù)頻率、單脈沖能量、光斑間隔、激光掃描方式、邊切角度、制瓣治療時(shí)間均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中得到使用和體現(xiàn)。

（三）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)為前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)?？梢酝ㄟ^單組目標(biāo)值對照或隨機(jī)平行對照開展試驗(yàn)。

試驗(yàn)過程中，受試者在角膜制瓣完成后必須接受進(jìn)一步治療（如準(zhǔn)分子激光治療），以確保臨床獲益。該臨床試驗(yàn)主要針對角膜制瓣過程本身的有效性以及安全性進(jìn)行評價(jià)。

（四）受試者篩選

1.推薦以下受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：

（1）年齡≥18歲；

（2）患者須符合后續(xù)治療（如準(zhǔn)分子激光）的入選標(biāo)準(zhǔn)；

（3）患者角膜地形圖正常，排除圓錐角膜等潛在角膜病變；

（4）在充分知情的基礎(chǔ)上，自愿參與試驗(yàn)并簽署知情同意書者。

2.推薦以下受試者排除標(biāo)準(zhǔn)：

（1）患者具有后續(xù)治療（如準(zhǔn)分子激光治療）的禁忌證；

（2）妊娠或哺乳期的女性；

（3）參與其他臨床研究未達(dá)終點(diǎn)者。

（五）臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間

飛秒激光類設(shè)備制瓣的臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間應(yīng)不少于1個(gè)月?；谠囼?yàn)用器械的風(fēng)險(xiǎn)分析，試驗(yàn)的隨訪時(shí)間也可以延長。

此外，臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)科學(xué)設(shè)置訪視時(shí)間點(diǎn)，至少應(yīng)包含基線，術(shù)后1天、1周以及1個(gè)月。必要時(shí)增加訪視時(shí)間點(diǎn)。

（六）臨床評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.有效性評價(jià)

（1）主要有效性評價(jià)指標(biāo)：制瓣成功率。a、b、c三項(xiàng)同時(shí)滿足為成功，成功率至少95%。

a. 同一眼的平均角膜瓣厚度與預(yù)期值相比偏離不超過±15μm（以中央角膜厚度為準(zhǔn)）。

角膜瓣厚度測量方法包括但不限于：

術(shù)后使用眼科光學(xué)相干斷層掃描儀（OCT）對角膜進(jìn)行厚度掃描來識別角膜瓣切割層并測量角膜瓣厚度。

或者，通過超聲角膜厚度測量法，術(shù)前測量患者角膜厚度；在角膜瓣掀開后、進(jìn)行下一步治療前測量剩余角膜基質(zhì)厚度。

b.角膜瓣厚度均勻性。中央角膜瓣厚度與邊緣角膜瓣厚度差異的最大偏差量不超過±15μm，并提供測量圖片。

c.角膜瓣能順利掀開。

（2）次要有效性評價(jià)指標(biāo)：

a.角膜瓣直徑與其預(yù)期值的對比；

b.角膜蒂的寬度及位置；

c.角膜瓣中心的位置（相對于瞳孔中心或角膜頂點(diǎn)）；

d.角膜瓣邊緣質(zhì)量、角膜瓣的光滑程度?？商峁┫嚓P(guān)資料。

2.安全性評價(jià)

未出現(xiàn)紐扣瓣、角膜瓣撕裂、角膜瓣游離等與制瓣有關(guān)的嚴(yán)重不良事件以及術(shù)中并發(fā)癥；

未出現(xiàn)因角膜瓣質(zhì)量不佳引起術(shù)后嚴(yán)重不規(guī)則散光及因制作角膜瓣引起的最佳矯正視力丟失>2等現(xiàn)象；

制瓣過程未引起角膜內(nèi)皮及角膜后部組織的損傷，以及眼前、后部非預(yù)期性損傷。

（七）臨床試驗(yàn)的樣本量計(jì)算

1.基本要求

臨床試驗(yàn)樣本量的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，計(jì)算過程使用的參數(shù)應(yīng)以試驗(yàn)器械和/或同類產(chǎn)品現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類型及Ⅰ、Ⅱ類錯(cuò)誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時(shí)還應(yīng)考慮脫落/失訪的病例數(shù)。

在臨床方案中應(yīng)給出樣本量計(jì)算的過程、重要參數(shù)、界值及計(jì)算公式或使用的統(tǒng)計(jì)軟件等。

2.樣本量計(jì)算舉例

鑒于臨床認(rèn)為眼科飛秒激光系統(tǒng)在正常使用條件下的預(yù)期有效性較明確，臨床試驗(yàn)可以采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，目標(biāo)值的選取應(yīng)有客觀依據(jù)。

例如，如果選擇單組目標(biāo)值試驗(yàn)，以制瓣成功率為主要終點(diǎn)，根據(jù)臨床實(shí)際，以制瓣成功率達(dá)到95%為目標(biāo)值。采用單側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.025，power取80%。設(shè)研究設(shè)備預(yù)期達(dá)到的制瓣成功率為99%。采用PASS2008軟件進(jìn)行樣本估算，最后估計(jì)所需樣本量142例，考慮10%脫落，試驗(yàn)最少需要158例。

（八）不良事件的監(jiān)測及應(yīng)當(dāng)采取的措施

臨床試驗(yàn)過程中所有的不良事件、嚴(yán)重不良事件、器械缺陷，均應(yīng)及時(shí)記錄，并根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求及時(shí)上報(bào)。

研究者負(fù)責(zé)做出與臨床試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)療決定，在發(fā)生不良事件時(shí)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者應(yīng)當(dāng)保證為受試者提供足夠、及時(shí)、安全、有效的治療和處理。

飛秒激光類設(shè)備制瓣過程中常見的不良事件包括但不限于：角膜瓣偏心；制瓣異常（紐扣瓣、角膜瓣撕裂、角膜瓣游離，不規(guī)則角膜瓣等）；角膜瓣移位；真空失效(吸附失敗)；角膜上皮缺失；交界面上皮細(xì)胞游離角膜褶皺；角膜嚴(yán)重水腫；碎片、淺表點(diǎn)狀角膜炎；視網(wǎng)膜脫落/視網(wǎng)膜血管意外等。

不良事件與飛秒激光制瓣設(shè)備的關(guān)系，可分為以下五類：肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)。

四、臨床試驗(yàn)資料申報(bào)要求

在中國境內(nèi)開展多中心臨床試驗(yàn)的注冊人，申報(bào)的臨床試驗(yàn)資料至少應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告、各分中心的臨床試驗(yàn)小結(jié)。由牽頭單位出具臨床試驗(yàn)報(bào)告，分中心研究者應(yīng)完成臨床試驗(yàn)小結(jié)。各臨床試驗(yàn)單位不需要單獨(dú)出具分中心統(tǒng)計(jì)報(bào)告。

其中，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)參照《關(guān)于發(fā)布〈醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查申請與審批表范本〉等六個(gè)文件的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第58號）中附件5《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)報(bào)告范本》的要求編寫，并由（協(xié)調(diào)）研究者簽名、注明日期，經(jīng)（牽頭單位）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理部門審核出具意見、注明日期并加蓋臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)印章。

各分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)應(yīng)當(dāng)由該中心的研究者簽名并注明日期，經(jīng)該中心的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理部門審核、注明日期并加蓋臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)印章。

臨床試驗(yàn)報(bào)告由牽頭單位出具，分中心研究者應(yīng)完成臨床試驗(yàn)小結(jié)。各臨床試驗(yàn)單位不需要單獨(dú)出具分中心統(tǒng)計(jì)報(bào)告。

對于進(jìn)口醫(yī)療器械，如已在境外完成臨床試驗(yàn)，且滿足相關(guān)法律法規(guī)、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及本指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，如試驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本量、安全性和有效性評價(jià)指標(biāo)及評價(jià)原則等，注冊申請人在注冊申報(bào)時(shí)，可提交在境外臨床試驗(yàn)資料。資料至少應(yīng)包括所有參加中心的倫理委員會意見、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告。

五、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號）

2.《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

3.中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會角膜病學(xué)組. 激光角膜屈光手術(shù)臨床診療專家共識（2015年）. 中華眼科雜志，2015, 51（4）

4.中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼視光學(xué)組. 我國飛秒激光小切口角膜基質(zhì)透鏡取出手術(shù)規(guī)范專家共識（2016年）. 中華眼科雜志，2016，52（1）

六、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。