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透明質酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導原則
（2019年第13號）

隨著科學技術的不斷發(fā)展，透明質酸鈉類面部注射填充材料產品日益增多。為了進一步規(guī)范該類產品上市前的臨床試驗，并指導該類產品注冊申請人在申請產品注冊時臨床試驗資料的準備，特制訂本指導原則。

本指導原則雖然為該類產品的臨床試驗及注冊申請人在申請產品注冊時臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議，但是不會限制醫(yī)療器械相關管理部門對該類產品的技術審評、行政審批以及注冊申請人對該類產品臨床試驗資料的準備工作。

本指導原則系對透明質酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗的一般要求，注冊申請人應依據具體產品的特性對臨床試驗資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的。隨著透明質酸鈉類面部注射填充材料相關技術的進步、臨床醫(yī)學相關診療技術的發(fā)展、法規(guī)和標準的不斷更新，本指導原則還會不斷地進行完善和修訂。

一、適用范圍

本指導原則適用于以透明質酸鈉為主要原材料（通常需要進行化學交聯(lián)）制成的，最終可被人體完全吸收的面部注射填充材料。其他成分或具有特殊設計（如添加不可降解成分等）的面部注射填充材料需參考本指導原則適用的部分，并結合產品自身特點另行設計其臨床試驗。

在本指導原則中，醫(yī)療器械臨床試驗的設計是以糾正鼻唇溝皺紋為預期用途的產品作為范例進行的。對于擬用于其他預期用途的產品，臨床試驗需單獨設計，適用的部分需遵循本指導原則。

本指導原則適用于為產品申報注冊而按照相關法規(guī)要求開展的完整的上市前臨床試驗。若申請人以境外臨床試驗資料申報注冊，則需按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據技術指導原則》的要求提交注冊資料，例如考慮受試人群與境內人群的人種差異對產品臨床使用安全有效性的影響等，并且相關境外臨床試驗原則上不應低于本指導原則的要求。

二、臨床試驗

（一）概述

本部分內容僅提到了臨床試驗中需要注意的幾個方面，而非提供一個完整臨床試驗方案或報告的模板。在境內進行的臨床試驗需按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》的要求,在具有資質的臨床試驗機構內開展，在申報注冊時按照相關法規(guī)提交臨床試驗方案、臨床試驗報告等資料。

（二）臨床試驗總體設計

以申請首次注冊上市為目的的該類產品臨床試驗需是前瞻性、隨機對照臨床試驗。需采用已上市同類產品作為對照醫(yī)療器械，優(yōu)先選擇與試驗醫(yī)療器械成分、性能相似的對照醫(yī)療器械。根據設計預期的臨床意義及試驗醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。

需考慮采用適當?shù)膶φ辗绞揭员ＷC試驗組和對照組基線的一致性，如受試者隨機分組對照等。

需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對受試者設盲及對第三方評價者設盲。如果可行，建議還應對注射操作者設盲。

（三）產品適用范圍

本部分僅對于預期用途為糾正鼻唇溝皺紋的產品進行討論。在產品的適用范圍中還需明確具體的注射層次（如：真皮組織淺層、真皮組織中層至深層、真皮組織深層至皮下淺層等）。

（四）臨床評價標準

1.主要有效性評價指標

建議將所宣稱的效果持續(xù)時間點上的對皺紋糾正的有效率設為主要有效性評價指標，若采用其他指標作為主要有效性評價指標需提供充分依據。上述“有效率”一般定義為由獨立于注射操作者的專業(yè)人員評價的，皺紋嚴重程度的5分制分級（如WSRS）較術前至少減輕一個等級的受試者例數(shù)百分比。對于同一受試者的雙側數(shù)據，需明確取舍規(guī)則。表1提供了一個評價鼻唇溝皺紋嚴重程度的量表示例。采用其他評價皺紋嚴重程度參考量表的應經過驗證并建議向臨床機構提供各分級相對應的皺紋圖片以方便進行參考判斷分級。試驗方案中需明確采集數(shù)據的方法（如現(xiàn)場評判還是根據照片評判），需采取措施盡量減小其他因素（如環(huán)境光線、觀察或拍照角度等）對評判結果造成的影響。

2.次要有效性評價指標

次要有效性評價指標建議包括研究者對全局美容效果的評價、受試者對全局美容效果的評價、除主要有效性評價觀察時間點外其他時間點的皺紋嚴重程度的評價等。

表2提供了全局美容效果評價分級的一個示例。

3.安全性評價指標

安全性評價指標建議包括副反應（如硬結、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應、形成瘢痕、結節(jié)、肉芽腫、過敏等）、不良事件、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評價時間點的實驗室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等。

4.其他功能性評價指標

對于產品中添加藥物成分或功能性成分與已上市器械中的有關成分種類、含量存在差異的，需在臨床試驗中設置相應的功能性指標進行評價。

（五）臨床試驗持續(xù)時間及觀察時間點

臨床試驗的注射后觀察時間需根據產品維持有效性的時間和觀察產品安全性所需的時間確定。觀察時間點的設定應至少包括注射前、注射后即刻、觀察短期安全性的時間點（注射后1周或2周）、觀察療效隨時間變化情況的時間點，以及觀察長期安全性的時間點。建議收集受試者在注射后14天內的局部反應日志。若存在補充注射的情況（按照產品說明書中的使用方法），應從補充注射之日起開始計算觀察時間點。一般，未經交聯(lián)的透明質酸鈉產品臨床試驗注射后的持續(xù)觀察時間需不短于6個月。經交聯(lián)的透明質酸鈉凝膠產品臨床試驗注射后的持續(xù)觀察時間需不短于1年。如果申請人所宣稱的效果保持時間長于上述時間，則需觀察到所宣稱的效果保持時間。如果申請人所宣稱的效果保持時間短于上述時間，則超過所宣稱的效果保持時間后主要進行安全性評價。

（六）試驗樣本量

樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評價指標、對照組的情況確定并符合統(tǒng)計學要求。此外，還需考慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪，按照預估的脫落/失訪率進一步擴大初始樣本量。

臨床方案中需明確樣本量統(tǒng)計計算公式涉及參數(shù)的確定依據及具體計算過程。計算樣本量時的參數(shù)選擇建議：

1.Ⅰ類錯誤概率α值不超過雙側0.05（即單側0.025）;

2.Ⅱ類錯誤概率β值不超過0.2（即把握度至少達到80%）;

3.若采用有效率作為主要有效性評價指標，當試驗產品與對照產品的設計相似，預期具有相似的有效性時，非劣效界值建議不低于-10%。

需要注意的是，以上樣本量的計算是基于糾正鼻唇溝皺紋的預期用途。若申報產品的預期用途超出以上范圍，則需另外考慮樣本量的計算。另外，對于產品中添加藥物成分或其他功能性成分的，需以相應的功能性指標計算樣本量，并與以主要有效性評價指標計算的樣本量進行比較，取兩者之中較大的樣本量以保證主要有效性評價指標和功能性指標的臨床試驗數(shù)據均具有統(tǒng)計學意義。

在確定樣本量時，還需考慮要有充足的臨床證據支持產品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產品后可維持有效的時間。

（七）入選/排除標準

臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標準。入選標準需針對產品預期用途制訂。試驗組和對照組的入選/排除標準需統(tǒng)一。

（八）數(shù)據的分析和評價

1.基本信息的描述

需在臨床試驗報告中明確各研究組入選的受試者數(shù)和各分析數(shù)據集的例數(shù)，明確所有受試者是否全部完成隨訪，完成隨訪的受試者是否均納入統(tǒng)計。對于因違背研究方案而被剔除的以及沒能完成研究中途脫落/失訪的受試者需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。

需在臨床試驗報告中提供注射用量、產品型號規(guī)格、注射針規(guī)格等信息。若存在補充注射的情況（按照產品說明書中的使用方法），需在報告中體現(xiàn)相關受試者比例及兩次注射時間間隔等相關信息。

2.分析數(shù)據集

全分析集（FAS）：需包括所有入組實施了注射并至少進行過一次有效性評價的受試者，無論其是否違背方案。FAS集對于缺失的數(shù)據建議采用保守的填補方法并論證其保守性，不建議采用末次觀測值結轉法（LOCF）。

符合方案集（PP）：需包括所有入組實施了注射、完成主要指標的隨訪并無嚴重違背方案的受試者。

安全集（SS）：需包括所有入組并至少進行過一次安全性評價的受試者。

3.數(shù)據處理方法

需采用經典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）對試驗數(shù)據進行統(tǒng)計。

4.基線的均衡性分析

需進行試驗組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對結果造成的影響;基線組間均衡性分析一般在FAS集的基礎上進行。基線數(shù)據一般包括受試者年齡、性別、體重、皺紋嚴重程度分級值等變量。

5.有效性評價

需按照臨床方案中的統(tǒng)計處理方法對主要評價指標分別在FAS集和PP集檢驗預先設立的假設（優(yōu)效/等效/非劣效）是否成立。建議通過計算試驗組與對照組差值的雙側95%可信區(qū)間完成相應的統(tǒng)計比較（例如：對于非劣效檢驗，應將上述可信區(qū)間的下限與非劣效界值進行比較，而不是僅對兩組數(shù)據進行統(tǒng)計學差異性的檢驗）。需有充足的臨床證據支持產品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產品后可維持有效的時間。

對于產品中添加藥物成分或功能性成分與已上市器械中的有關成分種類、含量存在差異的，需在臨床試驗中對相應的功能性指標進行假設檢驗。

對于次要評價指標也需進行相應的統(tǒng)計分析。另外，考慮到此類產品的可吸收性，建議依據各觀察時間點上的皺紋嚴重程度分級數(shù)值繪制曲線圖以評價產品臨床效果隨時間變化的規(guī)律性。

6.安全性評價

對于安全性指標的統(tǒng)計分析需基于SS集，一般采用描述性統(tǒng)計分析和兩組之間的統(tǒng)計學差異性檢驗。需要對存在統(tǒng)計學顯著性差異的變量進行討論，無論是使用器械前后的差異，還是實驗組與對照組之間的差異，均需分析其臨床意義以及與所使用器械的相關性。

需在臨床試驗報告中報告所有注射后發(fā)生的副反應/并發(fā)癥（無論是否預期發(fā)生）和不良事件（無論是否認為與試驗器械有關）。報告不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、詳細內容和嚴重程度，并分析其與產品的關系。對于所采取的措施、持續(xù)時間和最終結果需予以明確。

三、輔助支持性臨床資料

如適用，建議申請人在申請注冊時提交申報產品在境外其他國家或地區(qū)上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻以及到目前的銷量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結果等，以作為輔助支持性的臨床資料。

四、參考文獻

1.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

2.《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

3.《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年43號）

4.《無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

5.《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

6.《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）

7.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）

五、編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。