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胃蛋白酶原I/II檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則(2021年第104號)

來源:醫(yī)療器械注冊代辦 發(fā)布日期:2021-12-28 閱讀量:

附件:胃蛋白酶原I/II檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則(2021年第104號).doc

胃蛋白酶原I/II檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則(2021年第104號)(圖1)

胃蛋白酶原I/II檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對胃蛋白酶原I/II檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。

本指導(dǎo)原則是對胃蛋白酶原I/II檢測試劑的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

胃蛋白酶原I/II檢測試劑用于體外定量測定人血清或血漿樣本中胃蛋白酶原I/II(PepsinogenⅠ/Ⅱ,PGⅠ/Ⅱ)的濃度。

本指導(dǎo)原則適用于胃蛋白酶原I/II檢測試劑,包括以酶標(biāo)記、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記等標(biāo)記方法免疫分析試劑,不適用于膠體金標(biāo)記或其他方法標(biāo)記的半定量胃蛋白酶原I/II檢測試劑(如:試紙條等)和用125I等放射性同位素標(biāo)記的各類放射免疫或免疫放射試劑。

二、注冊審查要點(diǎn)

(一)監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

試劑(盒)名稱由三部分組成:被測物名稱、用途、方法或原理。例如:例如:胃蛋白酶原Ⅰ檢測試劑盒(化學(xué)發(fā)光法)。

2.分類編碼

根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》,胃蛋白酶原I/II檢測試劑管理類別為Ⅱ類,分類編碼為6840。

3.包裝規(guī)格

注明可測試的樣本數(shù)或裝量,如××測試/盒、××人份/盒、××mL,除國際通用計(jì)量單位外,其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。

4.主要組成成分

說明產(chǎn)品包含試劑組分的名稱、數(shù)量、每個組成成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度、其生物學(xué)來源、活性及其他特性。

5.方法原理

詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法,應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述。

6.預(yù)期用途

說明試劑盒用于體外定量測定人體樣本中胃蛋白酶原I/II的含量,應(yīng)明確具體的樣本類型如血清、血漿等,適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。

7.產(chǎn)品儲存條件及有效期

對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹,包括環(huán)境溫濕度、避光條件等影響穩(wěn)定性的條件。

(二)綜述資料

1.綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容,其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢出限、線性區(qū)間、準(zhǔn)確度、參考區(qū)間及臨床適用范圍等方面寫明擬申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

2.主要原材料的研究資料(如需提供)

應(yīng)提供主要原材料如抗體、標(biāo)記物、固相載體等選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)驗(yàn)證研究資料;質(zhì)控品(如適用)、校準(zhǔn)品(如適用)、企業(yè)參考品(如適用)的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料;校準(zhǔn)品(如適用)還應(yīng)提供溯源性文件,包括具體溯源鏈、試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

如主要原材料為企業(yè)自己生產(chǎn),應(yīng)提交生產(chǎn)工藝的說明資料;如主要原材料為企業(yè)外購,應(yīng)提供選擇原材料的依據(jù)及試驗(yàn)資料,供方的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報告和原材料的企業(yè)自檢報告。

3.主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料(如需提供)

應(yīng)提供主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料,資料應(yīng)包括以下內(nèi)容,企業(yè)可根據(jù)申報檢測試劑的方法學(xué)特性進(jìn)行編制:

1.1主要生產(chǎn)工藝介紹,可用流程圖等圖標(biāo)方式表示。簡要說明主要生產(chǎn)工藝的描述和確定依據(jù),對關(guān)鍵工序應(yīng)表明并提供驗(yàn)證資料。

1.2產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹,產(chǎn)品的顯色/發(fā)光系統(tǒng)應(yīng)提供描述和確定依據(jù)。

1.3反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法(如適用)、質(zhì)控方法等。

其中樣本采集及處理應(yīng)說明樣本采集和處理的方式、樣本保存條件;樣本要求應(yīng)說明適用的樣本類型,涉及使用不同抗凝劑的應(yīng)提供不同抗凝劑對檢驗(yàn)結(jié)果影響的研究資料;應(yīng)提供確定樣本用量和試劑用量的研究資料,并考慮樣本是否需要稀釋、加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響,通過試驗(yàn)確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量;反應(yīng)條件應(yīng)提供反應(yīng)條件的確定資料,應(yīng)考慮反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)(如適用)對產(chǎn)品性能的影響,并通過試驗(yàn)確定最佳組合;校準(zhǔn)方法(如適用)、質(zhì)控方法應(yīng)提供確定用量的研究資料。

(三)非臨床資料

1.分析性能評估資料

申請人應(yīng)提交產(chǎn)品研發(fā)階段對試劑所有性能驗(yàn)證的研究資料,每項(xiàng)研究應(yīng)包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、分析結(jié)果等資料。研究資料中還應(yīng)體現(xiàn)分析性能評估的背景資料,包括試驗(yàn)地點(diǎn)、選用儀器的型號/編號、試劑批號、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。

分析性能評估所使用的產(chǎn)品應(yīng)為原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確定后,在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品。性能評估時應(yīng)將試劑和所配套的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進(jìn)行評價,評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。

分析性能評估指標(biāo)及結(jié)果應(yīng)滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定,亦符合下列各指標(biāo)驗(yàn)證的要求。

1.1檢出限

申請人應(yīng)參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件或指導(dǎo)原則建立試劑的空白限和檢出限,并進(jìn)行驗(yàn)證。

1.2準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價包括:使用參考物質(zhì)的正確度評價、方法學(xué)比對、回收試驗(yàn)等方法,申請人可根據(jù)實(shí)際情況選擇以下方法的一項(xiàng)或幾項(xiàng)進(jìn)行研究。

1.2.1將PGI(II)國家(或國際)標(biāo)準(zhǔn)品作為樣本進(jìn)行檢測,每個樣本測試3次,相對偏差應(yīng)在±15.0%范圍內(nèi)。如果3次結(jié)果都符合規(guī)定,即判為合格;如果大于或等于2次的結(jié)果不符合,即判為不合格;如果有1次結(jié)果不符合規(guī)定,則應(yīng)重新連續(xù)測試20次,分別計(jì)算相對偏差,如果大于或等于19次測試的結(jié)果符合規(guī)定,即判為合格。

1.2.2采用申報試劑與合理的比較測量程序同時檢測臨床樣本,通過兩者的比對研究和偏倚估計(jì),進(jìn)行申報試劑的準(zhǔn)確度評價。比較測量程序可選擇同類產(chǎn)品或者參考測量程序。臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報試劑的測量區(qū)間并盡量均勻分布??蓪γ總€樣本進(jìn)行重復(fù)檢測,以平均值或中位數(shù)進(jìn)行比較,以減少偏差估計(jì)的不確定度。

1.2.3計(jì)算回收率,應(yīng)在85%~115%范圍內(nèi)。

1.3線性

建立線性區(qū)間所使用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床樣本相似,但不可采用含有對測量方法具有明確干擾作用物質(zhì)的樣本。推薦使用濃度為預(yù)期線性區(qū)間上限120%~130%的臨床樣本,以及接近或位于線性區(qū)間下限的低濃度樣本。

高濃度樣本可選擇以下來源:

a、可獲得的天然單人份臨床樣本;

b、可獲得的混合臨床樣本或在臨床樣本中添加分析物(加入量不超過總體積的1/10)。

低濃度樣本可選擇以下來源:

a、可獲得的天然單人份臨床樣本;

b、處理過的臨床樣本。

建立線性區(qū)間時,應(yīng)在預(yù)期測定區(qū)間內(nèi)選擇9—11個濃度水平,可將預(yù)期測定區(qū)間加寬至120~130%,在此區(qū)間內(nèi)選擇更多的濃度水平,在觀測到“拐點(diǎn)”后依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系,可發(fā)現(xiàn)最寬的線性區(qū)間。

驗(yàn)證線性區(qū)間時,將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個濃度,其中稀釋的最低濃度樣本應(yīng)接近線性區(qū)間的下限。對每一濃度的樣本至少重復(fù)測定2次,計(jì)算其平均值,將測定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合,并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù)(r)。胃蛋白酶原I的線性區(qū)間下限不應(yīng)高于3ng/mL,上限不應(yīng)低于200ng/mL;胃蛋白酶原II的線性區(qū)間下限不應(yīng)高于1.5ng/mL,上限不應(yīng)低于100ng/mL;胃蛋白酶原I/II的線性區(qū)間相關(guān)系數(shù)(r)不應(yīng)低于0.9900。

可報告區(qū)間

如對超出線性區(qū)間的濃度樣本可進(jìn)行稀釋后檢測,應(yīng)研究適用的稀釋液和聲稱的稀釋倍數(shù),并考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響,從而確定試劑的可報告區(qū)間。

1.4精密度

用于評價精密度的質(zhì)控品,其均勻性、穩(wěn)定應(yīng)能滿足要求并反映臨床實(shí)驗(yàn)室實(shí)際測試樣品的特征。質(zhì)控品濃度應(yīng)包括測量區(qū)間內(nèi)低、中、高至少3個濃度水平,應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平附近的測量點(diǎn)。

1.4.1批內(nèi)精密度

用同一批號試劑盒,對不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測定10次,計(jì)算測定結(jié)果的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差,得出變異系數(shù)(CV),手工操作試劑盒測定結(jié)果的變異系數(shù)(CV)應(yīng)不高于10.0%,全自動操作試劑盒的變異系數(shù)(CV)應(yīng)不高于8.0%。

1.4.2批間精密度

用3個不同批號試劑盒,對不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測定10次,計(jì)算測定結(jié)果的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差,得出變異系數(shù)(CV),變異系數(shù)(CV)應(yīng)不高于15.0%。

建議精密度實(shí)驗(yàn)方案包括實(shí)驗(yàn)室室內(nèi)精密度和室間精密度。當(dāng)精密度研究涉及多天、多地點(diǎn)檢測時,應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性,可將樣本等分保存。

1.5分析特異性

1.5.1交叉反應(yīng):易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體等的驗(yàn)證情況,應(yīng)重點(diǎn)評價胃蛋白酶原I/II之間的相互干擾,使用胃蛋白酶原I試劑測定濃度不低于200ng/mL的胃蛋白酶原II樣本,其測定結(jié)果應(yīng)不高于1.0ng/mL;使用胃蛋白酶原II試劑測定濃度不低于100ng/mL的胃蛋白酶原I樣本,其測定結(jié)果應(yīng)不高于0.5ng/mL。

1.5.2干擾物質(zhì)

1.5.2.1內(nèi)源性干擾物質(zhì)

應(yīng)評價樣本中常見的干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響,如甘油三酯、膽紅素、血紅蛋白、類風(fēng)濕因子等干擾因子等。

干擾物質(zhì)的濃度應(yīng)至少包括人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度,評價胃蛋白酶原I/II樣本濃度應(yīng)至少包含臨近醫(yī)學(xué)決定水平。

1.5.2.2樣本添加劑的干擾

如果試劑適用的樣本類型包括血漿樣本,應(yīng)評價試劑說明書中聲稱的抗凝劑對檢測結(jié)果的影響。應(yīng)使用臨床實(shí)際使用的抗凝劑濃度進(jìn)行驗(yàn)證,評價所使用的胃蛋白酶原I/II樣本濃度應(yīng)至少包含陰性和臨近醫(yī)學(xué)決定水平兩個濃度。

1.5.2.3藥物干擾(如適用)

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

1.6校準(zhǔn)品及質(zhì)控品(如適用)

參照GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求,提供企業(yè)(工作)校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品的溯源、賦值過程以及測量不確定度相關(guān)資料,提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的相關(guān)資料。同時,應(yīng)對校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的賦值結(jié)果的瓶內(nèi)均勻性、瓶間均勻性以及其賦值結(jié)果的準(zhǔn)確度進(jìn)行評價。

校準(zhǔn)品應(yīng)當(dāng)提交完整的溯源性文件。

質(zhì)控品應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行的定值資料。

如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型,還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。

1.7高劑量鉤狀效應(yīng)(high dose hook effect)

應(yīng)提供HOOK效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究。

申請人應(yīng)該在說明書中對HOOK的研究進(jìn)行說明。

1.8其他需注意問題

對于適用多個機(jī)型的產(chǎn)品,應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號儀器的性能評估資料,若適用儀器包含酶標(biāo)儀,則需明確酶標(biāo)儀的配置要求并給出相關(guān)研究資料。

如有多個包裝規(guī)格,需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證,如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異,需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評估的資料。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異,需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明,具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

2.參考區(qū)間確定資料

應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù),說明確定參考區(qū)間所采用的樣本來源,并提供陽性判斷值或參考區(qū)間確定的詳細(xì)試驗(yàn)資料及總結(jié)。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn),研究各組(如性別、年齡等)例數(shù)應(yīng)不少于120例。如涉及PG I/II比率,此部分也應(yīng)有臨床評價結(jié)果且評價結(jié)果也應(yīng)納入統(tǒng)計(jì)分析。

若引用針對中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指南,應(yīng)明確說明出處,并使用臨床樣本進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證樣本應(yīng)考慮不同年齡、性別因素,盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。

研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說明。

3.穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容,申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究,應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明穩(wěn)定性研究方法的確定依據(jù)及具體試驗(yàn)方法、過程。

試劑的穩(wěn)定性主要包括實(shí)時穩(wěn)定性研究,以及試劑開瓶穩(wěn)定性(如適用)、復(fù)溶穩(wěn)定性(如適用)、運(yùn)輸穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制(如適用)等研究,申請人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。試劑穩(wěn)定性應(yīng)包括至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時穩(wěn)定性研究資料,并應(yīng)當(dāng)充分考慮產(chǎn)品在儲存、運(yùn)輸和使用過程中的不利條件,進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏或冷凍條件下的有效期驗(yàn)證,適用冷凍保存的樣本應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。

4.產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

申請人應(yīng)對產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價和相應(yīng)的風(fēng)險控制基礎(chǔ)上,形成風(fēng)險管理報告。風(fēng)險分析活動和資料應(yīng)符合YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

5.產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)申請人產(chǎn)品研制、分析性能評估等結(jié)果,依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn),按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求,編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。

胃蛋白酶原I/II檢測試劑的產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)主要包括:外觀、準(zhǔn)確度、檢出限、線性、重復(fù)性、批間差、溯源性(如適用)等。該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容見參考文獻(xiàn)[1-3]。標(biāo)準(zhǔn)如有修訂,以最新發(fā)布版本為準(zhǔn)。如有其他新的適用國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),亦應(yīng)參照。

6.產(chǎn)品檢驗(yàn)報告

目前,胃蛋白酶原I/II檢測試劑尚無適用的國家參考品/標(biāo)準(zhǔn)品,可采用企業(yè)參考品進(jìn)行注冊檢驗(yàn),但企業(yè)參考品的具體信息應(yīng)明確。如有適用的國家參考品/標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布,則申請人應(yīng)采用國家參考品/標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行注冊檢驗(yàn),并在產(chǎn)品技術(shù)要求中寫明相應(yīng)內(nèi)容。

(四)臨床評價資料

該產(chǎn)品列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》,申請人應(yīng)按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評價資料。如無法按要求進(jìn)行臨床評價,應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn),臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

(五)產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息,是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此,產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。

下面對胃蛋白酶原測定試劑盒說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明,以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述;如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫,可用括號在中文后標(biāo)明;對于確實(shí)無適當(dāng)中文表述的詞語,可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

通用名稱:產(chǎn)品名稱由三部分組成,即被測物名稱、用途、方法或原理。例如:胃蛋白酶原Ⅰ檢測試劑盒(化學(xué)發(fā)光法)。

2.【包裝規(guī)格】

2.1應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。

2.2注明裝量或可測試的樣本數(shù),如××mL、××測試/盒。

2.3注明各包裝規(guī)格的數(shù)量,如20mL×2。

2.4如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機(jī)型,應(yīng)同時明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容:

3.1說明用于體外定量測定人血中胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ的濃度。上述內(nèi)容均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評估資料和臨床評價資料支持。

3.2說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況,說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

4.【檢驗(yàn)原理】

詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法,必要時可采用圖示或反應(yīng)方程式的方法描述。

5.【主要組成成分】

5.1說明試劑(盒)包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度、抗體的生物學(xué)來源等信息。對于多組分試劑盒,明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換,如可互換,還需提供相應(yīng)的性能驗(yàn)證資料。

5.2試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品,應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源,校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性(具有批特異性的校準(zhǔn)品還應(yīng)注明濃度范圍區(qū)間),溯源性至少應(yīng)寫明溯源到的最高級別,包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)編號。質(zhì)控品應(yīng)注明靶值范圍,如靶值范圍為批特異,可注明批特異,并附單獨(dú)的靶值單。

5.3對于產(chǎn)品中不包含,但對該試驗(yàn)必需的試劑組分,說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度、注冊/備案信息,提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.4對于非試劑組分,如試驗(yàn)用耗材(封板膜、自封袋)、質(zhì)量控制證書、賦值表(靶值單)、校準(zhǔn)卡等,應(yīng)注明相關(guān)信息。

6.【儲存條件及有效期】

6.1對試劑的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性(如適用)等信息作詳細(xì)介紹,包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

6.2不同組分保存條件及有效期不同時,應(yīng)分別說明。產(chǎn)品有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注:保存條件不應(yīng)有模糊表述,如“室溫”、“常溫”,應(yīng)明確貯存溫度,如2℃~8℃,有效期12個月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時為單位。

6.3生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期(可見標(biāo)簽)。

7.【適用儀器】

7.1如適用儀器為非通用的儀器則需寫明具體適用儀器的型號,不能泛指某一系列儀器,并且與分析性能評估資料一致。

7.2如適用儀器為酶標(biāo)儀則需給出對酶標(biāo)儀配置的要求,并且與分析性能評估資料一致。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:

8.1說明對采血管及抗凝劑的要求:明確樣本類型、采血管材質(zhì)和抗凝劑。有關(guān)描述均應(yīng)建立在相關(guān)性能評價及穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)上。

8.2樣本處理及保存:樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件,冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復(fù)室溫及可凍融次數(shù),對儲存樣本的添加劑要求等,以上內(nèi)容應(yīng)與樣本穩(wěn)定性的研究結(jié)果一致。

9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟,包括:

9.1試劑使用方法、注意事項(xiàng),試劑開封后注意事項(xiàng)等。

9.2試驗(yàn)條件:溫度、時間、儀器波長等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

9.3待測樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。

9.4明確樣本檢測的操作步驟。

9.5校準(zhǔn):校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制(如適用)。應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

9.6質(zhì)量控制:質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.7結(jié)果計(jì)算:對于手工/半自動儀器,詳細(xì)說明校準(zhǔn)曲線擬合方式及結(jié)果計(jì)算方法。

10.【參考區(qū)間】

10.1應(yīng)注明適用樣本類型的參考區(qū)間,若不同樣本類型或性別(年齡等)的參考區(qū)間不同,應(yīng)分別列出,并與參考區(qū)間確定資料一致。

10.2簡要說明參考區(qū)間確定的方法。

10.3建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異,建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說明可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素,明確有可能存在的數(shù)值升高因素及數(shù)值降低因素,明確說明對何種條件下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn),以及在確認(rèn)試驗(yàn)時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。

若超過線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測定,則應(yīng)說明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說明該檢驗(yàn)方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離,或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要,如HOOK效應(yīng)等。應(yīng)明確干擾物對測定的影響,同時列出干擾物的具體濃度,不應(yīng)使用模糊的描述方式。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo),應(yīng)至少包括:檢出限、線性區(qū)間、準(zhǔn)確度、精密度、特異性、校準(zhǔn)品/質(zhì)控品性能(如適用)等。

14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:

14.1本試劑的檢測結(jié)果僅供臨床參考,對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

14.2使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)行檢測,檢測結(jié)果可能會存在差異應(yīng)依據(jù)不同生產(chǎn)商試劑的參考區(qū)間進(jìn)行解讀。

14.3如無確切的證據(jù)證明其安全性,對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待,提示操作者采取必要的防護(hù)措施。若試劑組分中,如質(zhì)控品、校準(zhǔn)品等含有人源物質(zhì)的組分,這些組分亦應(yīng)該被視為傳染源對待;對于動物源性組分,應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

14.4試劑中含有的化學(xué)成分如接觸人體后會產(chǎn)生不良的影響,應(yīng)明確給予提示。

15.【標(biāo)識的解釋】

如有圖形或符號,請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn),其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

參照《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)內(nèi)容編寫。

18.【醫(yī)療器械注冊證編號】

注明該產(chǎn)品的注冊證書編號。

19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請,還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

三、參考文獻(xiàn)

[1] GB/T 21415, 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性[S].

[2] YY/T 0466.1, 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分:通用要求[S].

[3] YY/T 1672, 胃蛋白酶原I、II測定試劑盒[S].

四、編寫單位

河北省醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

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